201005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált merkapto-propánamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201005 B 23 24 maradékot feloldjuk 50 ml tetrahidrofuránban. 20 ml vízben 2,61 g 3-ainino-benzoesavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzió pH-értékét 9,0-ra beállít' juk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A szuszpenzióhoz ezután cseppenként hozzáadjuk az előbb említett tetrahidrofurános oldatot. Miközben a pH értékét 7,5 és 8,0 között tartjuk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, a reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradó vizes oldatot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP- 20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és dioxán clegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd liofilizáljuk. így 4,2 g mennyiségben a 161-163 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1675,1655. Elemzési eredmények a C2oH2oNOsSNa képlet alapján: számított: C: 58,67, H: 4,92, N: 3,42, S: 7,83, Na: 5,62%, talált: C: 5837, H: 5,10, N: 336, S: 8,07, Na: 5,78%. 37. Péld* 3-//2-Acetil-tio-metil-3-(4-metoxi-fenil)-propi onil/-amino/-benzoesav A 36. példa szerinti 3-//2-acetil-tio-metil-3-(4- metoxi-feá£I)-propionil/-amino/-benzoesav-nátri umsóból 13 g-ot feloldunk 30 ml vízben, majd a kapott oldat pH-értékét 3,0-ra beállítjuk 1 n sósavoldattal keverés és jeges hűtés közben. Ezt követően 51 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,0 g mennyiségben a 124-126 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapi“k. IR-spektrum (KBr; cm*): 1680,1650. Elemzési eredmények a C20H21NO5S képlet alapján: számított: C: 62,00, H: 5,46, N: 3,62, S: 8,28%, talált: C: 61,98, H: 5,44, N: 3,47, S: 8,48%. 38. Példa 3-/(2-Acetil-tio-metil-5-fenil-pentanoil)-amino /-bcnzoesav-nátriumsó 5,5 g2-(acetil-tio-metil)-5-fenil-valcriánsav, 6 ml tionil-klorid és 50 ml kloroform elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml tetrahidrofuránban. 20 ml vízben 2,9 g 3-amino-benzoesavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzió pH-értékét 9,0-ra beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A szuszpenzióhoz ezután keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk az előbbi tetrahidrofurános oldatot. Miközben a pH értékét 1 n vizes nátrium-hidroxidoldattal 7,5 értéken tartjuk, a reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a tetrahidro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 furánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradó vizes oldatot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP- 20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerkén tvíz és dioxán elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd liofilizáljuk. így 3,4 g mennyiségben a 150-153 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650. Elemzési eredmények a CaiHzjNOaSNa . H2O képlet alapján: számított: C: 61,08, H: 5,74, N: 3,39, S: 7,76, Na: 5,57%, talált: C: 60,91, H: 5,58, N: 3,42, S: 7,85, Na: 5,82%. 39. Példa 3-/(2-Acetil-tio-metil-5-fenil-pentanoil)-amino /-benzoesav A 38. példa szerinti 3-/(2-acetil-tio-metil-5-fenilpentanoil)-amino/-benzoesav-nátriumsóból 1,5 got feloldunk 30 ml vízben, majd a kapott oldat pH-értékét 2,5-re beállítjuk 10%-os sósavoldattal jeges hűtés közben. Ezt követően 50 ml etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és végül az etil-acetátot ledesztilláljuk. így 1,1 g mennyiségben a 142-145 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm'1): 1680,1650. Elemzési eredmények a C21H24NO4S képlet alapján: számított: talált: C: 65,26, H: 6,26, N: 3,62, S: 8,30%, C: 65,51, H: 6,09, N: 3,47, S: 8,46%. 40. Példa 3-//2-Acetil-tio-metil-3-(4-fluor-fenil)-propion il/-amino/-benzoesav-nátriumsó 5,7 g 2-(acetil-tio-metil)-3-(4-fluor-fenil)-propionsav, 6 ml tionil-klorid és 50 ml kloroform elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml tetrahidrofuránban. 20 ml vízben 3,05 g 3-amino-benzoesavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzió pH-értékét 9,0-ra beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A szuszpenzióhoz ezután cseppenként hozzáadjuk az előbbi tetrahidrofurános oldatot. Miközben a pH értékét 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 8,0 értéken tartjuk, a reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradó vizes oldatot közepes nyomású oszlopkromatografálásnak vetjük alá, töltetként CHP-20P márkanevű anyagot, illetve eluálószerként víz és dioxán elegyét használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd liofilizáljuk. így 5,6 g mennyiségben a 155-157 °C olvadáspontú (amorf) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr; cm’1): 1680,1650. Elemzési eredmények a Ci9HnFN04SNa. H2O képlet alapján: 13
