201004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrometán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201004 B nyomású folyadékkromatográfiás úton (eluálószer: 1:5 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegy) tisztítunk. NMR spektrumvonalai (200 MHz, CDCb): 2,52 (s, 6H), 5,25 (s, 2H), 7,10-7,26 (m, 3H) ppm. A kiindulási anyagokként felhasznált (III) általános képletű tioétereket a 13. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő (V) általános képletű tiolokból a (VI) általános képletű tioecetsavakon keresztül. A (VI) általános képletű tioecetsavak szilárd anyagok; NMR spektrumuk megfelel a várt szerkezetnek. 20. példa 2,0 g (9,28 mmól) (4-klór-2,5-dimetil-fenil-szulfinil)-nitrometán 75 ml ecetsavval készített oldatához keverés közben, egy részletben 58,67 ml 3 tömeg/térfogat%-os, frissen készített vizes káliumpcrmanganát oldatot ( = 11,14 mmól kálium-permanganát) adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 50 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az elegyet telített vizes nátrium-szulfit oldat becsepegtetésével részlegesen elszíntelenítjük, majd 350 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott 2,0 g olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt használunk. 1,47 g (60%) (4-klór-2,5-dimetil-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 113-114 °C (hexános eldörzsölés után). Elemzés a C9H10CINO4S képlet alapján: számított: C: 41,0, H: 3,8, N: 5,3%, talált: C: 41,1, H: 3,8, N: 5,2%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 3,7 g (18,5 mmól) (4-klór-2,5-dimetil-fenil-tio)nitrometán (A vegyüld) 60 ml metanollal készített oldatához erélyes keverés közben, egy részletben 29,7 g (48,3 mmól) kálium-peroxi-monoszulfát (Oxone védjegy néven forgalomba hozott anyag) 70 ml vízzel készített oldatát adjuk. Exoterm reakció indul be; a reakció mérséklése céljából a lombikot szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. Az elegyet 16 órán át keverjük, majd 500 ml vízzel hígítjuk, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk, a mosást vizes nátrium-klorid oldattal folytatjuk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer lepárlásával 2,95 g (64%) halványsárga, szilárd (4-klór-2,5-dimetil-fenil-szulfinil)-nitrometánt különítünk el. A termék hexán és etil-acetát elegyéből végzett átkristályosítás után 124-125 °C-on olvad. Elemzés a C9H10CINO3S képlet alapján: számított: C: 43,6, H: 4,1, N: 5,7%, talált: C: 43,6, H: 4,1, N: 5,5%. A kiindulási anyagként felhasznált (A vegyületet) a 13. példában leírt eljárással állítjuk elő 4-klór-15 2,5-dimetil-tiofenolból, (4-klór-2,5-dimetil-feniltio)-ecetsavon keresztül. Olajos terméket kapunk. NMR spektrum vonalai (200 MHz, CDCI3): 2,33 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 5,37'(s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,35 (s, 1H) ppm. 21. példa 6,0 g (47,6 mmól) vízmentes nátrium-szulfit és 4,2 g (50 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát 25 ml vízzel készített, 70 °C-os oldatához erélyes keverés közben, részletekben 5,56 g (25 mmól) 4-fluor-3,5- dimetil-benzolszulfonil-kloridot adunk. A reagens beadagolása után az elegyet még 2 órán át 70 °C-on keverjük. Az elegyet lehűlni hagyjuk. A kivált kristályos szilárd anyagot kiszűrjük, minimális mennyiségű vízben oldjuk és az oldatot 2 N vizes sósavoldattal pH = értékre savanyítjuk. A kapott csapadékot háromszor 75 ml etil-acetáttal kioldjuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük, éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 4,7 g 4-fluor-3,5-dimetil-benzolszulfinsavat kapunk. Ezt a terméket 1 mólekvivalens nátrium-metoxidot tartalmazó metanolhoz adva és az oldószert lepárolva nátriumsójává alakítjuk. 2,5 g (22,3 mmól) kálium-terc-butoxid 100 ml dimetil-formamiddal készített, 0 °C-os oldatába keverés közben 2,7 ml (50 mmól) nitrometánt csepegtetünk. A reagens beadagolása után az elegyet még 30 percig 0 °C-on keverjük. Ezután az elegyhez egy részletben hozzáadjuk az előzőek szerint előállított 4-fluor-3,5-dimetil-benzolszulfmsav-nátriums6t, és közvetlenül ezután az elegyhez 2,88 g (11,3 mmól) jódot adunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 3 órán át keverjük. Az elegyet tömény vizes nátrium-szulfit oldattal részlegesen elszíntelenítjük. Ezután az elegyet 500 ml vízbe öntjük, és a vizes oldatot 2 N vizes sósavoldattal pH = 1 értékre savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és 100 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott halványsárga szilárd anyagot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1:10 és 1:5 között csökkenő térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyeket használunk. 0,6 g színtelen, szilárd (4-fluor-3,5-dimetilfenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk; op.: 131-132 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva). Elemzés a C9H10FNO4S képlet alapján: számított: C: 43,7, H: 4,1, N: 5,7%, talált: C: 43,7, H: 4,1, N: 5,6%. 22-25. példa A 21. példában leírt eljárással állítjuk elő a II. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (II) általános képletű nátriumszulfinátokból. A termékeket 4-12%-os hozammal kapjuk. 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 9
