201004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrometán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201004 B lítiumozó reagenssel, például butil-lítiummal, majd szén-dioxiddal reagáltatjuk. A reakciót -70 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten végezzük. (5) A formamido-csoportot megfelelő redukálószerrel, például boránnal vagy borán-metil-szulfid komplexszel reagáltatva hidroxi-metil-csoporttá alakítjuk. A reakciót rendszerint 10-40 °C-on végezzük. (7) A karbamoilcsoportból vízelvonó reagensek (így foszforil-klorid) felhasználásával cianocsoportot alakítunk ki. A reakciót rendszerint 60-110 °C- on végezzük. (8) Az alkil-tio-csoportot alkil-szulfinil- és/vagy alkil-szulfonil-csoporttá, az alkil-szulfinil-csoportot alkil-szulfonil-csoporttá oxidáljuk. Oxidálószerként alkil-szulfinil-csoportok kialakítására például kálium-monoperszulfátot, alkil-szulfonil-csoportok kialakítására pedig például kálium-permanganátot használhatunk, A reakciót a (b) eljárásváltozatnál leírtakhoz hasonló körülmények között végezzük. (9) A hidroxil-alkil-csoportokat a megfelelő ketocsoportokká oxidáljuk. Oxidálószerként például piridinium-klór-kromátot használhatunk; a reakciót szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken végezhetjük. (10) Az aminocsoportot reduktív alkilezéssel a megfelelő alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttá alakítjuk. Reagensként a megfelelő alkánkarbonsavat használjuk redukálószer, így nátrium-bórhidrid jelenlétében. A reakciót 20-80 °C-on végezzük. Ezeket az utólagos átalakításokat a példákban részletesen ismertetjük. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket nem toxikus kationt tartalmazó bázisokkal reagáltatva nem toxikus sóikká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek nem toxikus sói például alkálifémekkel (így nátriummal vagy káliummal), alkáliföldfémekkel (így kalciummal vagy magnéziummal) képezett sók, ammóniumsók, alumíniumsók, vagy fiziológiailag alkalmazható kationt szolgáltató szerves bázisokkal, például metil-aminnal, dimetil-aminnal, trimetil-aminnal, piperidinnel és morfolinnal képezett sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok nem toxikus, gyógyászatiig alkalmazható sóit gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények különféle ismert gyógyszerformák lehetnek. Ezek a készítmények orálisan adagolható kompozíciók (például tabletták, rágótabletták, kemény vagy lágy kapszulák, vizes vagy olajos szuszpenziók, emulziók, diszpergálható porok vagy granulátumok, szirupok vagy elixírek), helyileg felhasználható kompozíciók (például krémek, kenőcsök, gélek vagy vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók), parenterálisan adagolható kompozíciók (példáid intravénás, szubkután, intramuszkuláris vagy intravaszkuláris adagolásra alkalmas steril vizes vagy olajos oldatok) vagy rektálisan adagolható kompozíciók (például kúpok) lehetnek. A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológiai eljárásokkal, szokásos gyógyszerészeti adalék- és segédanyagok felhasználásával állíthat5 juk elő. Az orálisan adagolható kompozíciók például egy vagy több színezéket, édesítőszert, ízesítőanyagot és/vagy konzerválószert tartalmazhatnak. A tabletták előállításához például a következő gyógyszerészeti adalék- és segédanyagokat használhatjuk fel: közömbös hígítóanyagok, így laktóz, kalcium-karbonát vagy kalcium-foszfát, granulálószerek és szétesést elősegítő anyagok, így kukoricakeményítő vagy alginsav, kötőanyagok, így zselatin vagy keményítő, síkosítóanyagok, így magnéziumsztearát, sztearinsav vagy talkum, konzerválószerek, így etil- vagy propil-p-hidroxi-benzoát, és antioxidánsok, így aszkorbinsav. Kívánt esetben a tablettákra a szétesés módosítása és a hatóanyagnak a gyomor- és bélrendszerben történő felszívódásának szabályozása érdekében vagy a stabilitás és/vagy a küllem javítása céljából bevonatot vihetünk fel. A bevonatokat ismert módon, szokásos bevonószerek vagy bevonó kompozíciók felhasználásával alakítjuk lu. Az orálisan adagolható készítmények kemény zselatin kapszulák is lehetnek, amelyek a hatóanyagot közömbös szilárd hígítószerrel, például kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy kaolinnal összekeverve, kapszulákba töltve tartalmazzák. A lágy zselatin kapszulás, orálisan adagolható készítmények a hatóanyagot vízzel vagy olajjal, például földimogyoróolajjal, folyékony paraffinnal vagy olívaolajjal összekeverve tartalmazzák. A vizes szuszpenziók a hatóanyagot rendszerint finoman elporítva, egy vagy több szuszpendálószerrel (így nátrium-karboxi-metil-cellulózzal, metilcellulózzal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal, nátrium-algináttal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, tragakante-gumival vagy akáciagumival) és/vagy diszpergá- 16-, vagy nedvesítőszerrel összekeverve tartalmazzák. A diszpergáló- vagy nedvesítőszerek például a következők lehetnek: lecitin, alkilén-oxidok zsírsavakkal képezett kondenzátumai (így poli-oxi-etilén-sztearát), etilén-oxid hosszú szénláncú alifás alkoholokkal képezett kondenzátumai (így heptadeka-etilén-oxi-cetanol), etilén-oxid hexitek zsírsavakkal képezett részleges észtereivel alkotott kondenzátumai (így poli-oxi-etilén-szorbit-monooleát) vagy hexit-anhidridek zsírsavakkal képezett részleges észtereinek etilén-oxiddal alkotott kondenzátumai (így poli-oxi-etilén-szorbit-monooleát). A vizes szuszpenziók egy vagy több konzerválószert, így etil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot, antioxidánst, így aszkorbinsavat, színezőanyagot, ízesítőanyagot és/vagy édesítőszert (például szacharózt, szacharint vagy aszpartámot) is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények steril injektálható vizes vagy olajos szuszpenziók is lehetnek. Ezeket a készítményeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő egy vagy több, a fentiekben említett diszpergálószer, nedvesítőszer, illetve szuszpendálószer felhasználásával. A steril injektálható készítmények nem toxikus, parenterálisan adagolható hígítószerrel vagy oldószerrel, például 1,3-bután-diollal készített oldatok vagy szuszpenziók is lehetnek. A kúpok előállítása során a hatóanyagot olyan irritáló hatástól mentes hordozóanyaggal keverjük össze, amely szobahőmérsékleten szilárd, a végbélben uralkodó hőmérsékleten azonban folyékony, 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
