201004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrometán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201004 B A találmány tárgya eljárás ún nitrometán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított új vegyületek gátolják az aldóz-reduktáz enzim működését, ennek megfelelően a gyógyászatban például a cukorbetegség vagy a galaktozémia egyes kísérő tüneteinek kezelésére használhatók fel. Ismert, hogy a melegvérűek szervezetében (köztük az emberi szervezetben) az aldóz-reduktáz enzim az aldózokat, így a glükózt és a galaktózt katalitikus úton a megfelelüő alditokká, így szorbittá és galaktittá alakítja. Az alditok csak kismértékben hatolnak át a sejthártyán, és a szervezetben képződött alditok csak további lebontási folyamatok útján távolíthatók el. Ennek megfelelően az alditok felhalmozódnak azokban a sejtekben, amelyekben képződtek, így növelik a sejt belső ozmózisnyomását, ami esetenként az adott sejt működését jelentősen károsítja, vagy meg is szüntetheti. A túl nagy mértékű aldit-szint következtében az alditokból képződött metabolitok szintje is a normális érték fölé emelkedhet, ami szintén egyes sejtfunkciók károsításához vagy megszüntetéséhez vezethet. Az aldóz-reduktáz enzim viszonylag kevéssé reaktív, és rendszerint csak viszonylag nagy koncentrációjú aldóz jelenlétében fejti la hatását. Ilyen nagy aldózkoncentráció lép fel a szervezetben cukorbetegség és galaktozémia esetén (ekkor a glükóz, illetve a galaktóz szintje emelkedik a normális érték fölé). Az aldóz-reduktáz enzim működését gátló anyagok a cukorbetegség vagy galaktozémia olyan kísérő tüneteinek visszaszorítására vagy megszüntetésére alkalmasak, amelyek legalább részben a szorbit vagy galaktit szövetekben (így a szem, az idegek és a vese szöveteiben) való felhalmozódására vezethetők vissza. Ilyen kísérő tünetek például a következők: foltos ödéma, szürkehályog, recehártya-bántalmak, ideggyengeség, és az idegi ingerületvezetés romlása. Noha eddig már számos aldóz-reduktáz inhibitort ismertettek és alkalmaztak a klinikai gyakorlatban, változatlanul szükség van újabb aldóz-reduktáz inhibitorokra. A szakirodalomban eddig már több, az (I) általános képletnek megfelelő nitrometán-származékot ismertettek. A Q helyén fenil- vagy 4-metil-fenil-csoportot tartalmazó származékokat a 4.053.633. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti; ezek a vegyületek az antimikróbás hatású dibróm-nitrometán-származékok szintézisének közbenső termékei. A Q helyén fenil, illetve 4-fluor-, 4-klór-, 4-metil- és 4-acetamido-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a felhasználási kör megjelölése nélkül ismerteti a J. Heterocyclic Chem. 14, 1415-1416 (1977) közlemény. A Q helyén 4-vinil-fenil-, 2-karboxi-fcnil-, illetve 4-bróm-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket szintézisek intermedierjeiként ismerteti a J. Polymer Science, Polymer, Chem. Ed. 22(7), 1963 (1985), a Chem. Abstr. 52, 6341g és a J. Pract. Chem. 101,136-157 (1920) közlemény. Egyik közlemény sem utal arra, hogy az ott ismertetett vegyületek aldóz-reduktáz inhibitor hatással rendelkeznének. 1 Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új nitrometán-származékok és bázissal képezett, gyógyászatiig alkalmazható sóik — a képletben Q jelentése (i) egy, két vagy három azonos vagy eltérő szubsztituenst, éspedig halogénatomot, cianocsoportot, hidroxilcsoportot, karboxilcsoportot, aminocsoportot, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoportot, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportot, formamidocsoportot, 2-4 szénatomos alkanoil-amino-csoportot, 2-4 szénatomos alkanoilcsoportot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 3-4 szénatomos alkenil-oxi-csoportot, fluorozott 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-6 szénatomos alkoxiesoportot, fluorozott 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-6 szénatomos alkoxiesoportot, fluorozott 1-4 szénatomos alkoxiesoportot, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)csoportot, karbamoilcsoportot, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)-karbamoil-csoportot, monovagy di(l-5 szénatomos alkil)-szulfamoil-csoportot, (1-4 szénatomos álkoxi)-karbonil-csoportot, (1-4 szénatomos alkil)-S(0)n- általános képletű csoportot (amelyben n értéke 0,1 vagy 2), halogénfenil-csoportot, fenoxiesoportot, benzíl-oxi-csoportot és/vagy benzamido-csoportot hordozó fenilcsoport, vagy (ii) a benzolgyűrű két szomszédos szénatomjához kapcsolódó (1-2 szénatomos alkilén)-dioxicsoporttal vagy négy vagy öt halogénatommal vagy 1- 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy (iii) egy vagy két halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált naftilcsoport, vagy (iv) 10 vagy 14 szénatomos szubsztituálatlan aromás csoport, azzal a feltétellel, hogy Q jelentése 4-íluor-, 4- klór-, 4-bróm-, 4-metil-, 4-vinil-, 4-acetamido- és 2- karboxi-fenil-csoporttól eltérő — jelentősen gátolják az aldóz-reduktáz enzim működését. A leírásban és az igénypontsorozatban az „alkil megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú csoportokat egyaránt értünk. Az egyes konkrét alkilcsoportok nevének feltüntetésekor a láncelágazást külön jelöljük; így például a „propil megjelölés csak az n-propil-csoportot jelenti, és a megfelelő elágazó láncú csoportot „izopropil-ként tüntetjük fel. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői egy vagy több aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmazhatnak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek vagy izomer-elegyek (köztük racemátok) formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek aldóz-reduktáz inhibitor hatással rendelkező öszszes lehetséges izomerjének vagy izomer-elegyének és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek előállítására kiterjed. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket ismert szerves kémiai módszerekkel, például optikailag aktív kiindulási anyagok alkalmazásával vagy a racemátok rezolválásával állíthatjuk elő, és az egyes izomerek aldóz-reduktáz inhibitor hatását szokásos, a későbbiekben ismertetendő laboratóriumi módszerekkel vizsgálhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületket a rokonszer2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
