201003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indánszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201003 B oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó nyers terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk a (-)-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonilamino]-indán-5-il}-ecetsavat (0,94 g), op.: 154- 155 °C. IRv"UJO max (cm'1): 1700. [a] d = -8,01° (c= 0,512, metanol) (3) Az előzőek szerint kapott terméket (1,098 g), tionil-kloridot (2,4 ml), tetrahidrofuránt (15 ml) és metilén-kloridot (15 ml) összekeverünk és a reakcióelegyet 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a viszszamaradó anyagot feloldjuk metilén-kloridban (15 ml) és az oldatot hozzácsepegtetjük metil-3-aminopropionát-hidroklorid (837 mg), trietil-amin (1,00 g) és metilén-klorid (30 ml) elegyéhez jéghűtés közben. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-aetátot és vizet adunk és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 10%-os sósav-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot metanol, hexán és izopropiléter elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk a (-)metil-3- { 2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán -5-il}-acetil-amino-n-propionátot (1,138 g), op.: 110-113 °C. IRv"UJ max (cm'1): 3390,3170,1725,1650. [a]D = -8,52° (c= 0,563, metanol) (4) Az előzőek szerint kapott termék (992 mg), 1 n vizes nátrium-hidroxid oldat (4,4 ml) és metanol (8,8 ml) elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet 10%-os sósav-oldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó nyers kristályos anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk a (-)- 3-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}acetil-amino-n-propionsavat (821 mg), op.: 141- 142 °C. IRv"UJolmax (cm'1): 3320,3260,1695,1650. [a] d = -8,45° (c= 0,201, metanol) 51-53. példa (1) Az5ö-(1) példában leírtak szerint állítjuk elő metil-( + )-(2-amino-indán-5-il)-acetát( + )-diben zoil-D-tartarátból és 4-klór-fenilszulfonil-kloridból a metil-( + )-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}-acetátot, op.: 80-82 °C. IRv!!UJolmax (cm'1): 3290,3260,1725. [a] d = + 4,76° (c= 1,049, CHCb) (2) Az 50-(2) példában leírtak szerint állítjuk elő metil-( + )-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-ind án-5-il}-ecetsavat, op.: 154-155 °C IRvJUJOlmax (cm'1): 1700. [a] D= + 9,16° (c = 0,513, metanol) (3) Az 50-(3) példában leírtak szerint állítjuk elő a (-)- vagy (+)-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-aminoj-indán-5-iÍ}-ecetsavból és metil-3-amino-propionátból vagy metil-4-amino-butirátból a következő vegyületeket. (i) metil-( +)-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-ami-23 no]-indán-5-il}-acetil-amino-n-propionátot, op.: 110-113 °C. IRvnujolmax (cm'1): 3390,3170,1725,1650. [af°D = +8,65° (c= 0,566, metanol) (ii) metil-(-)-4-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}-acetil-amino-n-butirátot, op.: 129.5- 130 °C. IRvüUJOlmax (cm'1): 3300,1730,1640. [ar°D = -8,56° (c= 0,537, metanol) (iii) metil-( + )-4-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonilamino]-indán-5-il} -acetil-amino-n-butirátot, op.: 129.5- 130 °C. IRvTmax (cm'1): 3300,1730,1640. IRvnujomax (cm'1): +8,47° (c= 0,531, metanol) (4) Az50-(4) példában leírtak szerint állítjuk elő a (3) szerint kapott vegyületekből a következő vegyületeket. (i) (+)-3-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}-acetil-amino-n-propionsavat, op.: 141- 142 °C. IROolmax (cm'1): 3320,3260,1695,1650. [cr] D= +8,45° (c= 0,201, metanol) (ii) (-)-4-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}-acetil-amino-n-vajsavat, op.: 129,5-131 °C. IRvnujolmax (cm'1): 3350,3290,1720. [aj d = -9,3° (c = 0,473, tetrahidrofurán) (iii) ( +)-4-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]indán-5-il}-acetil-amino-n-vajsavat, op.: 129-131 °C. IRvnujoImax (cm'1): 3350,3290,1720. [a]D= +9,33°(c= 0,418, tetrahidrofurán) 54. példa {2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il} -ecetsavat (600 mg) feloldunk tetrahidrofuránban (20 ml) és hozzácsepegtetünk a kapott oldathoz 7,8 m borán-1,4-oxatián-komplexet (1 ml). A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakció leállítása céljából metanolt adunk hozzá, ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban és vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (oldószer: kloroform), így kapjuk a 2-{2-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino]-indán-5-il}-etanolt (542 mg) színtelen kristályos anyagként, op.: 71-76 °C. Tömegspektrum (m/e): 351 (M+). IRvnuJ°1max (cm'1): 3500,3150 (széles) 1. referencia példa (1) 2-Amino-indánnak (19,95 g) tetrahidrofuránban készített oldatához hozzáadunk jéghűtés közben 2 mól ecetsav-hangyasav-anhidrid tetrahidrofuránban készített oldatát és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A kapott reakcióelegyhez vizet adunk, majd az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után a visszamaradó anyagot etil-acetát/n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk a 2-formil-aminoindánt (19,02 g). 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
