200998. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxiimino-3-oxo-vajsav-származékok előállítására
HU 200998 B halogénezzük, amikoris 4-halogén-2-szubsztituáltoxiimino-3-oxo-vajsavat nyerünk, amelyet tio-karbamíddal reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (Z)-2-szubsztituált-oxiimino-2-(amino-tiazol- 4-il)-ecetsavat reakcióképes származékává alakítjuk és 7-amino-3-szubsztituálatlan vagy szubsztituált 3-cefem-4-karbonsawal vagy annak sójával vagy észterével reagáltatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a 4-halogén-2-szubsztituált-oxiimino-3-oxo-vajsavat vagy annak reakcióképes származékát a 7-amino-3- szubsztituálatlan vagy szubsztituált 3-cefem-4-karbonsawal vagy annak sójával vagy észterével reagáltatjuk, majd a kapott vegyüktet tio-karbamiddal reagáltatjuk (4.098.888, 4.166.115, 4.294.960, 4.278.793, 4.152.433,4.614.819 és 4.656.284. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, és 1.580.621 és 2.012.276 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások). A következő példákkal a találmányt illusztráljuk a korlátozás szándéka nélkül. 1. példa 805 g tercier-butil-2-metoxi-imino-3-oxo-butirátot feloldunk 2,8 liter metilén-kloridban, a kapott oldaton 210 g sósavat buborékoltatunk át 3-6 °C hőmérsékleten 8 órán át. A kapott reakciókeveréket ezután 5 °C hőmérsékleten 15 órán át állni hagyjuk, a felülúszót elválasztjuk, szárazra pároljuk, amikoris 556 g 2-metoxi-imino-3-oxo-vajsavat nyerünk kristályos szilárd anyag formájában. Kihozatal 95,8%. NMR (CDCb): 4,17 (3H, s), 2,44 (3H, s) ppm. 2. példa 150 ml 1,4-dioxánba 15 °C hőmérsékleten sósavgázt vezetünk be addig, amíg az oldatot teljesen telítjük. A kapott sósavas oldatot ezután 172 ml 1,4-dioxánnal felhígítjuk, amikoris 360 ml 4 n 1,4- (Úoxános sósav oldatot nyerünk. 200 ml fentiek szerint készült oldathoz hozzáadunk 35 g terc-butil-2-metoxi-imino-3-oxo-butirátot és a kapott reakciókeveréket 23-25 °C hőmérsékleten 13 órán át keverjük, a felülúszót elválasztjuk, betöményítjük, a maradékot 200 ml metilénkloridban oldjuk, hozzáadunk 30 ml 20%-os vizes nátrium-klorid-oldatot, a kapott keveréket kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, 15 g vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, csökkentett nyomáson. Ily módon 21,8 g 2-metoxiimino-3-oxo-vajsavat nyerünk. Kitermelés 86,4%. A kapott termék NMR adatai megegyeznek az 1. példánál leírtakkal. Referencia példa 3 liter metilén-kloridban feloldunk 460 g 2-metoxi-imino-3-oxo-vajsavat, amelyet az 1. példa szerint állítottunk elő. A kapott oldathoz 46 ml 25%-os ecetsavas hidrogén-bromid oldatot adagolunk, majd hozzácsepegtetünk 2 óra alatt 7-15 °C hőmérsékleten 372 ml metilén-kloridban oldott 372 g brómot. A kapott reakciókeveréken ezután nitrogéngázt buborékoltatunk keresztül 7-8 °C hőmérsékleten 30 percen át, ily módon kiküszöböljük a hidrogén-bromid melléktermék képződését. A kapott felülúszóhoz ezután szilikagélt (Kieselgel 60, 70-230 mesh, Merck gyártmány, 80 g) és aktív sze-5 net (nagyobb szemcséjű, A minőségű, Shirasagi, Takeda gyártmány, 30 g) adunk, a kapott keveréket 10-15 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szfirletet csökkentett nyomáson betöményítjük, az olajos maradékot 685 ml xilolban oldjuk, az oldatot 5 °C hőmérsékleten 15 órán át állni hagyjuk, a kapott kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, 101 ml 1:1 (v/v) arányú xilol és n-hexán elegyével mossuk, majd ezt követően 200 ml n-hexán-eleggyel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, amikoris 434 g 4-bróm-2-metoxi-imino-3-oxo-vajsavat nyerünk. A szűrletet (anyalúg) csökkentett nyomáson betöményítjük, az olajos maradékot 238 ml 100:15 (v/v) arányú xilol:n-hexán elegyből kikristályosítjuk, amikoris 82,3 g 4-bróm-2-metoxi-imino-3-oxovajsavat nyerünk, második termékként. Kitermelés 72,7%. NMR (CDCI3): 4,36 (2H, s), 4,20 (3H, s) ppm. 3. példa 36,3 g terc-butil-2-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)metoxi-imino-3-oxobutirátot feloldunk 70 ml metilén-kloridban, a kapott oldaton 5,3 g sósavgázt buborékoltatunk 3-6 °C hőmérsékleten 8 óra alatt, majd a kapott reakciókeveréket 5 °C-on 15 órán át állni hagyjuk. A felülúszót ezután elválasztjuk, szárazra pároljuk, amikor is 27,8 g 2-(p-nitro-benziloxi-karbonÜ)-metoxi-3-oxo-vajsavat nyerünk kristályos anyag formájában. Kitermelés: 89,7%. NMR (DMSO): 8 8,21 és 7,65 (mindkettő 2H, d, J =9Hz), 5,4 (2H, s), 5,1 (2H, s), 2,33 (3H, s) ppm. Összehasonlító példa 2,57 g terc-butíl-2-metoxi-imino-3-oxobutirátot feloldunk 10 ml metanolban, hozzácsepegtetünk 20 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson a metanolt ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot 20 ml etil-acetáttal mossuk és a vizes fázist 2 n vizes sósavval megsavanyítjuk (pH = 2). Az így kapott anyagot HPLC-vel megvizsgálva kimutattuk, hogy 11,4 mg 2-metoxi-imino-3-oxovajsavat tartalmaz. Kitermelés: 0,6%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (II) általános képletű 2-szubsztituáltoxiimino-3-oxo-vajsav vegyieteknek — a .képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy nitro-benzil-, halogén-benzil- vagy benzilcsoporttal védett karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport — a megfelelő terc-butil-észterszármazékből való előállítására—azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű terc-butil-2-szubsztituált-oxiimino-3-oxo-butirátot—a képletben R jelentése a fenti — vízmentes szerves oldószer jelenlétében hidrogén-halogenid vegyülettel reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (II) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkal-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
