200997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/2-hidroxi-3-fenoxi-propil-amino/-etil-fenoxi-metil-amino-származékok és az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200997 B vitt palládium katalizátort — alkalmazunk gyakorlatilag iners oldószerben — például 1-4 szénatomos alkoholban; így metanolban, etanolban, izopropanolban vagy terder-butanolban vagy valamilyen 1-4 szénatomos karbonsavban (például ecetsavban) nemszélsőséges hőmérsékleten — például 10 ®C és 80 ®C közé eső hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten. A (IX) általános képletű vegyületeket ahhoz hasonló módon lehet előállítani, ahogy az (I) általános képletű vegyületeket. Például (VI) általános képletű vegyületeket lehet reagáltatni (XIV) általános képletű vegyületekkel. A (XIV) általános képletben Q valamilyen védőcsoport, például benzilcsoport, 4-metoxi-benzil-csoport vagy 3,4-dimetoxibenzil-csoport. A (VI) általános képletű és a (XIV) általános képletű vegyületek közötti reakciót hasonló módon lehet lejátszatni mint az (V) és a (VI) általános képletű vegyületek közötti reakciót, amelynek a körülményeit a korábbiakban már ismertettük. A (IX) általános képletű vegyületek előállításakor eljárhatunk úgy is, hogy valamilyen (XI) általános képletű vegyületet valamilyen (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk ahhoz hasonló körülmények között, mint amelyeket a (III) és a (IV) általános képletű vegyületek reagáltatásával kapcsolatosan már ismertettünk. Eljárhatunk továbbá még úgy is a (IX) általános képletű vegyületek előállításakor, hogy (XV) általános képletű vegyületeket ebben a képletben Q, R2 és R3 jelentése a már megadott — (VII) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk ahhoz hasonló körülmények között, mint amelyeket — már ismertetett módon — a (VII) és (XII) általános képletű vegyületek reagtáltatásánál alkalmazunk. A (XIV) és a (XV) általános képletű vegyületeket célszerű módon úgy állítjuk elő, hogy (XIII) általános képletű vegyületeket (VII) általános képletű vagy (VI) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk, a megfelelő reakciókörülmények között. Az egyik alkalmazható (XIII) általános képletű vegyületet az N-benzil-tiramint könnyen elkészíthetjük például olyan módin, hogy benzaldehidet tiraminnal reduktívan amidálunk. Azokat a (IX) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 -OR4 általános képletű csoportot és ebben R4 hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket alkilezzük. Ezzel a módszerrel egyúttal az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket is alkilezhetjük. Az O-alkilezést általában úgy hajtjuk végre, hogy az alkilezőszer mellett mintegy ekvivalens mennyiségű, megfelelő bázist alkalmazunk. Az O.N-dialkilezés során az alkilezőszer mellett két egyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk a megfelelő bázist. Azokat a (IX) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 és R3 a közbezárt nitrogénatommal együtt tetrahidroizooxazin- vagy izooxazolidingyűrűt alkot, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, az -NR2R3 általános képletű csoport helyén -NHOH csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket L1 -(CH2)n-L2 általános képletű vegyületek -7 kel alkilezzük — a képletben n értéke 3 vagy 4, és L1 és L2 egyaránt kilépd csoportot jelent. A reakciót az EP-A-140.243. és az EP-A-210.849. te. közzétett európai szabadalmi leírások közük, néhány N-benzil-vegyület előállításának részletes ismertetésével. A (IX) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelően védett (X) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. A reakciót az acUezés szokásos körülményei között végezzük. A védett (X) általános képletű vegyületeket reakcióképes származékaikként (így a megfelelő savbromidok, savkloridok, savanhidridek vagy aktivált észterek) formájában is felhasználhatjuk, illetve a szabad (X) általános képletű karbonsavakat kapcsolószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk (IV) általános képletű vegyületekkel. A védett (X) általános képletű vegyietekben a nitrogénatomhoz Q védőcsoport, a hidroxilcsoporthoz pedig például szililcsoport kapcsolódhat. A hidroxilcsoporthoz kapcsolódó védőcsoportot a reakció lezajlása után ismert módon lehasítjuk; ekkor a (IX) általános képletű vegyületeket kapjuk. A (X) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek szintézisének értékes közbenső termékei, ezen kívül termogén hatással rendelkeznek. A (X) általános képletű vegyületek újak. A (X) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű vegyületek előállítására már ismertetettekhez hasonló módszerekkel állíthatjuk elő, a kiindulásnál megfelelő, szokásosan alkalmazott védőcsoportok kialakításával. Különösen célszerű olyan vegyületeket átalakítani, amelyeknek (III) általános képletében R5 valamilyen helyettesíthető csoport, például 1-6 szénatomos alkoxiesoport, fenoxiesoport vagy benzil-oxi-csoport, hogy a helyettesítéssel elő lehessen állítani a (X) általános képletű vegyületeket szabad sav formájában. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (III) általános képletű vegyületeket enzimmel, savval vagy lúggal hidrolizáljuk megfelelő körülmények között. A savas hidrolízist például célszerűen úgy végezzük, hogy erős ásványi savat — például sósavat, kénsavat vagy foszforsavat — használunk például 20 °C és 110 ®C közötti hőmérsékleten valamilyen poláris oldószerben — például vízben vagy 1-4 szénatomos alkoholban — így metanolban vagy etanolban — vagy ecetsavban. Ilyen esetekben megfelelően el lehet választani a (X) általános képletű vegyieteknek az ásványi savakkal képzett sóit. Eljárhatunk úgy is, hogy a hidroüzálást lúggal végezzük — példái lítium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal vagy káüum-hidroxiddal, célszerűen valamilyen megfelelő hígítószerben vagy oldószerben — így valamilyen 1-4 szénatomos alkohol vizes oldatában — példái 10 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten. Abban az esetben, ha R5 tercier-butoxi-csoport, úgy is eljárhatunk, hogy a vegyületet termolizálással bontjuk például 100 #C és 220 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben megfelelő hígítószer, példái difeniléter alkalmazása mellett. Abban az esetben, ha R5 benzil-oxi-csoport, a vegyid bontását elvégezhetjük hidrogenolizálással is. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
