200992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-propanol-amin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 200992 B

19

20

don az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a) (S)-l-[[(R)-a-metil-p-[2-(fenetoxi)-etoxi]-fenetil]-amino]-3-fenoxi-propanol, amorf, [aJ^D =-22° (c=0,7, metanol), £222 = 18750,

b) l,l’-[[(R)-a-métil-p-[2-(fenetoxi)-etoxi]-fe- 5 netil]-imino]-bisz-[(S)-3-fenoxi-2-propanoI], amorf, [aF°D = -5° (c=0,7, metanol), 6217 =

26900.

37. példa 10

602 mg p-[(R)-2-[[(S)-2-hidroxi-3-fenoxi-pro-pil]-amino]-propil]-fenol, 246 mg kálium-tercier butilát és 10 ml dimetil-szulfoxid oldatához 300 ml 6-klór-hexanok adunk és a reakcióelegyet 1 órán át 80 °C-on keverjük, majd magasvákuumban bepá- 15

roljuk, a maradékot szüikagélen kromatografáljuk és 1000:50:3 arányú kloroform/n-propanol/telített ammónia eleggyel eluáljuk. 500 mg tiszta amorf 6-[p-[(R)-2-[(S)-2-hidroxi-3-fenoxi-proDÍl]-amino ]-propil]-fenoxi]-hexanolt kapunk, [aj D = -21° 20

(c=0,9, metanol), e222 = 17230.

38. példa

A 37. példában ismertetett eljárással analóg módon p- [(R)-2-bisz[(S)-2-hidroxi-3- fenoxi-propil] - 25

amin]-propil]-fenoft>ól kiindulva az alábbi vegyületet állítjuk elő:

6-[p-(R)-[bisz-[(S)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]amino]-propil]-fenoxi]-l-hexanol, amorf anyag,

[apD = +8° (c=1,0, metanol), 6221 = 25020. 30

39. példa

574 mg p-[2-[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]amino]-etil]-fenol és 300 mg kálium-tercier butilát 10 ml dimetil-szulfoxiddal képezett oldatához 525 mg 4-bróm-vajsav-etilésztert adunk és a reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten argon-atmoszférában keveijük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 75 g szilikagélen kromatografáljuk és 500:10:1 arányú kloroform/n-propanol/telített ammónia eleggyel eluáljuk. 600 mg tiszta amorf 4-[p-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-etil]-fenori]-vajsav-etilésztert kapunk, 6221 = 17510.

40. példa

A 23. példában ismertetett eljárással analóg módon (S)-fenil-gücil-éter és 6-[p-[(R)-2-amino-propil]-fenil]-5-heptán-karbonsav-metilészter reakciójával az alábbi vegyületet állítjuk elő:

6-[p-[(R)-2-[[(S)-2-hdiroxi-3-fenoxi-propil]-a mino]-proiHl]-femlj-5-heptén-karbonsav-metilész tér, amorf, [ajD = -21' (c=0,5, metanol), 6248 = 11090.

A kiindulási anyagot 4-(R)-2-acetil-amino-propil-acetofenonból és 5-karboxi-pentil-trifenil-foszfónium-bromidból kiindulva, 6-[p-[(R)-2-acetilamino-propil]-fenil]-5-heptén-karbonsavon keresztül állítjuk elő.

41. példa

A 35. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-meziloxi-etoxi-etán felhasználásával az alábbi vegyületet állítjuk elő:

(S)-l-[[(R)-a-metil-p -[2-(etoxi)-etoxi]-fenetil]-35

40

45

50

55

60

65

'umno]-3-fenoxi-propanol, amorf, [aJ^D = -22° íc=0,5, metanol), 6222 = 17670.

42. példa

A 39. példában ismertetett eljárással analóg módon bróm-acetsav-metilészter felhasználásával az alábbi vegyületet állítjuk elő.

2-[p-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-aminol -propilj-fenoxij-ecetsav-metilészter, amorf, [aj d = -39° (c=0,8, metanol), 6220 = 18840.

43. példa

1,0 g p-[-[bisz-[(RS)-2-hidroa-3-fenoxi-propil]amino]-etil]-fenol, 0,27 mg benzil-bromid, 257 mg kálium-hidroxid és 30 ml n-propanol oldatát 18 órán át 120 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes frakciókat eceton-hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta l,l’-[[p(benziloxi)-fenetil]-imino]-bisz-[(RS)-3-fenoxi-2- propanol] 106-110 °C-on olvad, 6219 = 30020. Kitermelés: kb. a 39. példában megadottal azonos.

44. példa

0,5 g p-[(R)-2-[[(S)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]amino]-propil]-fenol, 185 mg kálium-hidroxid, 410 mg l-(2-klór-etil)-4-fenil-piperazm és 15 mln-propanol elegyét 2,5 órán át 60 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után a nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 1000:10:1 arányú kloroform/n-propaol/telített ammónia eleggyel eluáljuk. 340 mg tiszta amorf (S)-l[[(R)-a-metil-p-[2-(4-fenil-l-piperazinil)-etoxij-f enetil]-amino]-3-fenoxi-2-propano!t kapunk, [a] d = -19° (c=0,8, metanol), 6222 = 21890.

45. példa

685 mg p-[(R)-3-[[(R)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-amino]-butil]-benzamid és 550 mg fenacetilklorid 10 ml sósavval telített dioxánnal képezett oldatát 28 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából jegesvízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A savas vizes oldatot nátrium-hidroxiddal pH 10-re állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. Az oldószer elvátolítása után kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 200:10:1 arányú kloroform/n-propanol/telített ammónia eleggyel eluáljuk. Tiszta amorf (RS){2-[[(R)-3-(p-karbamoil-fenil)-l-metil-propil]-a minő]- l-(fenoxi-metil)-etil}-fenil-acetátot nyerünk, [ajD = +5° (c=0,5, metanol), 6234 = 13500. Kitermelés: 420 mg.

46. példa

400 mg p-[(R)-2-[[(RS)-2-hidroxi-3-fenoxi-propil]-aminoj-propil]-benzoesav-metilészter, 25 ml 5%-os metanolos kálium-hidroxid-oldat és 2,5 ml víz elegyét keverés közben 4 órán át 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, jegesvízzel elegyítjük és éterrel extraháljuk. A vizes lúgos oldatot híg sósavval pH 3-re savanyítjuk és vákuumban szárazrapároljuk. A maradékhoz toluolt adunk,

11