200991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(difenil-metilén)-bicikloheptán-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200991 B Az (I) általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságai vannak, például főleg az LDL és a VLDL koncentrációját csökkentik, míg a HDL-frakcióét csak túladagolás esetén befolyásolják. A HDL-frakcióra csak olyan dózisban hatásosak, amely az LDL-frakciót az 50%-ot is meghaladó mértékben csökkenti, azaz a terápiáson hasznosítható tartományban a vegyületek erősen csökkentik az LDL-frakciót, de a HDL-frakció befolyásolása nélkül. Ez lényeges haladást jelent az összehasonlító klofibrat vegyülettel szemben, ugyanis az utóbbi - ahogy a kísérleti adatok is mutatják- mindig csökkenti a HDL-szintjét, nemcsak a káros LDL-ét. A fentiek alapján az (I) általános képletű vegyületek artérioszlderotikus elváltozások megelőzésére és kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek, tekintettel arra, hogy oksági rizikótényezőt szüntetnek meg. Rizikótényezőnek nemcsak a primer hiperlipidémiák számítanak, hanem bizonyos másodlagos hiperlipidémiák is (mint amilyenek például a cukorbajjal társítva előfordulnak). A vegyületeknek a szérum-lipoproteinekre kifejtett hatását hímnemű Wistar-patkányokon vizsgáltuk úgy, hogy az állatokat gyomorszondán keresztül a vegyületek 400 móltömegű polietilénglikollal készített szuszpenziójával kezeltük 7 napon keresztül. A kontrollcsoport csak polietilénglikolt kapott. A legtöbb kísérletben referenciacsoportot is alakítottunk ki, az ebben a csoportban lévő patkányokat 100 mg/kg.nap dózisú clofibrattal kezeltük; hímnemű patkány esetén ez a minimális hatékony dózis. Csoportonként általában 10 állatot használtunk. A kezelés végén enyhe éter-narkózis alatt vért vettünk az orbitálplexusból. A vérből nyert szérumból preparatív ultracentrifuga segítségével a lipoproteineket az alábbi sűrűségi osztályok szerint választottuk el: VLDL 1,006; LDL 1,006...1,04; HDL 1,04...1,21. Tekintettel arra, hogy (az emberrel ellentétben) a patkány szérum-lipoproteinjei mintegy 4/5 HDL- koleszterint és csak 1/5 LDL-koleszterint, VLDL- koleszterint pedig csak igen kis mennyiségben tartalmaznak (emberi szérumban megfordítva mintegy 4/-5 rész LDL és VLDL, HLD csak 1/5 rész), a patkányra kifejtett hipolipidémiás hatás elbírálásának előfeltetétele a fenti frakcionálás. Ha patkányon ugyanis csak a szérum öjrzkoleszterin-tartalmának csökkenését észlelnénk, ez azt mutatná, hogy a patkány esetén túlsúlyban lévő HDL-osztálybeli koleszterin nemkívánatos módon csökkent volna. Az LDL kívántos csökkenése, ha együtt jár a 3 HDL-frakció kívánatos növelésével, a patkányszérum összkoleszterin-tartalmára (lényeges kihatással nem lenne. Az ultracentrifugával izolált lipoprotein frakci- 5 ókban a koleszterin-tartalmat teljesen enzimes módon, a CHOD-PAP módszerrel, a mannheimi Boehringer cég tesztkombinációja segítségével határoztuk meg, és a kapott értékeket p.g/ml szérum egységekbe számítottuk át. Az alábbi I. táblázatban 10 a kezelt állatok lipoprotein-koleszterinjének százalékos változását tüntettük fel az azonos körülmények között tartott kontrollcsoportra vonatkoztatva. Ahogy a táblázat mutatja, a clofribrat a HLD- és az LDL-frakciót körülbelül egyforma módon 15 csökkenti, így az antiaterogén index 1 körüli értéken marad, míg az (I) általános képletű vegyületeknek az aterogén lipoprotein-frakciókra (VLDL és LDL) kifejtett csökkentő hatása erősen szelektív, és a védő HDL-frakció lényegében érintetlen ma- 20 rád (kivéve, ha túladagoltuk a vegyületeket). A vizsgált vegyületek hatékonyságát, így a különösen erősen ható 22. példa szerinti vegyület hatására a klofibrat hatásának 105-szerese. A találmány szerinti vegyületek esetén a hipolipidémiás hatást el- 25 őidéző legkisebb dózis és az uterotróf hatást előidéző legkisebb dózis mintegy azonos nagyságrendű. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények kiszerelési formái főleg tabletták, drazsék, 30 kapszulák, végbélkúpok, szörpök lehetnek. A megfelelő hígító- és hordozóanyagokkal összekeverve a vegyületeket előnyösen orálisan alkalmazzuk. A hatóanyagokat összekeverjük a hordozó- és hígítóanyagokkal, majd tablettává, kapszulává, vizes vagy 35 olajos szuszpenzióvá vagy oldattá alakítjuk. Közömbös hordozóanyagként például magnéziumkarbonátot, tejcukrot vagy kukoricakeményítőt alkalmazhatunk egyéb anyagokkal, például magnézium-sztearáttal együtt. A granulálási szárazon vagy 40 nedvesen végezzük. Olajos hordozók lehetnek növényi vagy állati eredetű olajok, például napraforgóolaj vagy csukamájolaj. A napi dózis mintegy 1-200 mg, előnyösen 2-20 mg lehet. A lipid-anyagcsere zavarainak kezelésére szánt 45 készítmények a szokásos töltő- és hordozóanyagok mellett vérnyomáscsökkentő hatású anyagot, például szaluretikumot, rezeprint, hydralazint, guanetidint, alfa-metildopát, klonidint, ACE-gátlókat vagy béta-szimpatikolitikumot, trombózis elleni 50 hatóanyagot, például acetilszalicilsavat, szulfinpirazont, ticlopidint és heparinoidokat, vagy antihiperurémiásan ható anyagot, orális antidiabetikumot, geriatrikumot vagy a vérkeringést javító ható-4 I. Táblázat A patkányszérum lipoproteinjeire kifejtett százalékos hatás hétnapos orális alkalmazás után A vegyület példaszáma Dózis mg/kg.nap A koleszterinszint változása %-ban (a kontrollra vonatkoztatva) a lipoprotein- frakcióban VLDL LDL HDL Minimális hatékony dózis mg/kg.nap hipolipi- HDL-C LDL-C uterotróf démiás 1 1-6 -49 -22 0,3 0,3 3
