200987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gem-dihalogén-1,8-diamino-4-aza-oktán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200987 B 2. példa 6,6-Difhwr-l,8-diamino-4-aza-okíán 1 - Benziloxi-3,3-difluor-butil-amin Az előző példa szerint a 4-beazü-oxj-3^3-difluorbutil-amin készítéséhez előállított 17 g (78,7 mmól) l-benzil-oxi-3,3-difluor-4-hidroxi'bután 35 ml száraz piridin és 100 ml diklór-metán keverékében feloldjuk, és az oldathoz keverés közben lassan 9 g (78,6 mmól) metánszulfoail-kloridot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, ezután még adunk hozzá diklór-metánt, kétszer 1 n sósavval és kétszer vízzel mossak és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot bepárolva kapjuk az l-metánszulfonil-oxi-2,2-difluor-4-benzil-oxi-bután mint olajat. A kitermelés 22,8 g (98%). 21,8 g (74,1 mmól) l-metánszujfonil-on-2^2-difluor-4-benzil-oxi-butánt, 100 ml száraz dimetil-formamidot és 15,26 g (10%-felesleg) kálium-ftálimidet nitrogénáramban, 120 °C-on 5 napig keverOnk. Ezután a keverékhez 500 ml vizet adunk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist 1 n sósavval, majd kétszer vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és kb. 100 ml térfogatra koncentráljuk. A koncentrátumhoz petrolétert adva a termék kikristályosodik. A terméket 3órán át 5 *C-on tartjuk, így bézs-színű kristályok alakjában kapjuk az N-(4- benzil-oxi-2,2-difluor-butil)-ftálimidet, ezt kiszűrjük és petroléterrel mossuk. A kitermelés 18 g (70%). 8,97 g (26 mmól) N-(4-benzil-oxi-2^-difluor-butil)-ftálimidet és 26 ml 1 mólos etanolos hidrazinhidrát-oldatot visszafolyatás közben keverünk. Néhány perc múlva csapadék észlelhető. Az elegyet 90-100°C fürdőhőmérsékleten tartjuk keverés közben éjszakán át. Ezután 220 ml etanolt és 18 ml tömény sósavat adunk a keverékhez és még 14 órán át visszafolyatással melegítjük. Az elegyet ezután jégben lehűtjük, a ftaloil-hidrazidot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben feldőljük, az oldatot megszűrjük és újra bepároljuk. A maradék vizet eltávolítjuk úgy, hogy a terméket kétszer etanollal és kétszer széotetrakloriddal sztrippeljük. A maradékot minimális mennyiségű etanolban feloldjuk, vizet adunk az oldathoz, ekkor az kristályosodni kezd, 5 °C-ra lehűtve fehér kristályokat lápunk, ez a 4-benzü-o*i-2^-difluor-butilamin hidroldorid sója. A kitermelés 5,16 g (79%). l-Ftálimido-4-p-toluolszulfonil-6,6-difluor-8-b enzil-oxi-4-aza-oktán 5,16 g (204 mmól) 4-benzil-ojd-2^-difluor-butilamin és 4,4 g (43,4 mmól) trietil-junin száraz diklórmetánnal készített oldatához 4,14 g (21,7 mól) toluolszulfonil-kloridot adunk. A rcakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd még adunk hozzá diklór-metánt, és a szerves fázist In sósavval és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárújuk és az oldószert lepároljuk. Fehér, szilárd anyagot kapunk, amit kis térfogatú éterben feloldunk, petrolétert adunk hozzá, így kapjuk az N-(4-benzil-ori-2,2-difluor-butil)»p-toluolszulfon amidot fehér kristályok alakjában. A kitermelés 7,0 g (92%). 7,0 g (19 mmól) N-(4-benzil-oxi-2,2-difluor-butil)-p-toluolszulfonamid 20 ml száraz dimetil-for-11 mamiddal készített oldatához 2ß4 g (21 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. A keverékhez 5,1 g (19 mmól) N-3-bróm-proptt-ft4)iinidet és 0,33 g nátrium-jodidot adunk, és az elegyet éjszakán át nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keverékhez sóoldatot adunk, éterrel extraháljuk, az extraktumot kétszer In sósavval és kétszer sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert lepárolva olaj alakjában kapjak az l-ftálamido-4-p-toluolszulfonil-6,6-difluor-8-beozil-4-aza-oktánt, amely éterpetroléter keverékkel eldörzsölve fehér kristályok alakjában kikristályosodik. A kitermelés 94 g (90%). l-Ftáümido-4-p-4)luolszulfonU-64-difluor-8-b enzil-oxi-4-aza-oldáö és 2,7 ml (10% felesleg) trimetil-szilil-jodid száraz diklór-metáqnal készített oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten nitrogénatomoszférában keverjük. A keverékhez 3 g trietil-amint adunk és még 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután még adunk diklór-metánt a reakciókeverékhez ifi kétszer 1 n sósavval, kétszer vizes nátrium-hidrogén-szuint-oldattal és kétszer sóoldattal mossuk ős vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószereket lepárolva olajat kapunk, ezt az olajat metanolban feloldjuk és 1 ml 9n metanolos sósavoldatot adunk hozzá, A reakciókeveréket bepároljuk és széntetrakloriddal kétszer sztrippeljük, így olajat kapunk, amit éter-petroléter keverékkel eldörzsölüak, így kissé lÜás kristályok alakjában kapjuk az l-ftáŰmido-4-p-toluolszulfonil-6,6-difluor-8-hidroxi-4-aza-oktánt. A kitermelés 6,8 g (85%). 6,75 g (144 mmól) l-ftálimido-4-p-toluolszulfonil-6,6-difluor-8-hidroxi-4-aza-oktán, 25 ml száraz diklór-metán és 10 ml száraz piridin keverékéhez 25 ml diklór-metánhan oldott 1,7 g metánszulfonilkloridot adunk lassan, keverés közben. A reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, még adunk hozzá diklór-metánt, és a reakciókeveréket kétszer In sósavval és kétszer sóoldattal mossuk. Az így kapott oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárújuk és az oldószert lepároljuk, így olajat kapunk. Ezt az olajat éter-petroléter keverékkel eldörzsöljük, így kapjuk az l-ftáümido-4-p-toluolszulfonil-6,6-difluor-8-metánszulfonil-oxi-4-azaoktánt fehér kristályok alakjában. A kitermelés 7,64 g(79%). 6,6-Difluor-l,8-diammo-4-aza-oktán 7,6 g (14 mmól) l-ftálimido-4-p-toluolszulfonil-6,6-difluor-8-metán$zulfouil-oxi--4-aza-oktán, 2,85 g (10% felesleg) káhum-ftálimid és 20 ml száraz dimetil-formamid keverékét nitrogénatmoszférában, 90 °C-on, 20 órán át keverjük. Ezután kb. 100 ml vizet adunk a reakciókeverékhez és diklór-metánnsl extraháljuk, az extraktumot In kálium-hidroxiddal kétszer mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószereket lepároljuk, így 8,7 g olajat kapunk, amit 3Q0 g kovasavgélen flash-kromatográfiának vetünk alá, az eluens etil-acetát:petroléter = 50:50,100 ml-es frakciókat szedünk. A15-29, frakciókat összeöntjük és az oldószert lepároljuk, (gy kapjuk az l,8-diftálamido-4- p-toluolszulfonil-64-difluor-4-aza-oktánt, amely 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
