200987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gem-dihalogén-1,8-diamino-4-aza-oktán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200987 B nii-kloriddal reagáltatjuk, és az így kapott (IV) általános képletű l-benzil-oxi-gem-dihalogén-4-me tánszulfonil-oxi-butánt kálium-ftálimiddel reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű N-(4-benzil-oxigem-dihalogén-butil)-ftálimid-származékot hidrazinnal reagáltatva képezzük a (VI) általános képletű 4-benzil-oxi-gem-dihalogén-butil-amint, melyet p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott (VII) általános képletű N-(4-benzil-oxigem-dihalogén-butil)-p-toluolszulfonamid-szárm azékot 3-bróm-propü-ftálimiddel alkilezzük, majd a kapott (VIII) általános képletű l-ftálimido-4-ptoluolszulfonil-gem-dihalogén-8-benzil-oxi-4-aza -oktán-származék benzilcsoportját lehasítva (IX) általános képletű primer alkoholt és az így kapott (X) általános képletű l-ftálimido-4-p-toluolszulfonil-gem-dihalogén-8-metánszulfonil-oxi-4-aza-ok tánt kálium-ftálimiddel reagáltatjuk, majd a kapott (XI) általános képletű 1,8-diftálimido- 4-p-toluolszulfonil-gem-dihalogén-4-aza-oktánról - előnyösen etanolban, hidrazinnal melegítve - eltávolítjuk a ftaloil-védőcsoportokat, ezt követően - vizes savval előnyösen vizes hidrogén-bromiddal melegítve - eltávolítjuk a tozilvédőcsoportot; vagy b) (Ib) általános képletű 2,2-dihalogén-származékok előállítására egy (II) általános képletű 2,2-dihalogén-l,4-butándiolt a képletben X’ és Y* jelentése az a) eljárásban megadottakkal egyező két ekvivalens metánszulfonil-kloriddal reagáltatva képezzük a (XI) általános képletű l,4-bisz(metánszulfonil-oxi)-2,2- dihalogén-butánt, ezt a vegyületet diaza-bicikloundecénnel melegítjük, majd a kapott (XII) általános képletű l-metánszulfonil-oxi-2,2-dihalogén-3- butént kálium-ftálimiddel reagáltajtuk, és az így kapott ftaloilcsoportot lehasítjuk, majd a kapott (XIV) általános képletű 2,2-dihalogén- 3-butenil-amint p-toluolszulfonil-kloriddal megvédjük, és a védett (XV) általános képletű származékot 4-bróm-butil-ftálimiddel alkilezzük, majd a kapott (XVI) általános képletű N-(4-ftáIimido-butil)-N-(2,2-dihalogén-3-butenil)-p-to!uol-s zulfonamid kettős kötését oxidáljuk, majd a kapott 19 (XVlI) általános képletű vegyületet borán-metilszulfid-komplexszer redukáljuk, majd a kapott (XVIII) általános képletű 8-ftálimido- 4-p-toluolszulfonil-l,2-dihalogén-4-aza-oktanolt metánszulfonil-kloriddal reagáltatva képezzük a (XIX) általános képletű l-metánszulfonil-oxi-8- fáltimido-4-p-tolulszulfonil-4-aza-oktánt és ez kálium-ftálimiddel reagáltatjuk, majd a kapott (XX) általános képletű 2,2-dihalogén-1.8- di-ftálimido-4-o-toluolszulfonil-4-aza-oktánról - előnyösen etanolban, hidrazinnal melegítve - eltávolítjuk a ftaloil-védőcsoportokat, ezt követően - vizes savval előnyösen vizes hidrogén-bromiddal melegítve - eltávolítjuk a tozil-védőcsoportot; majd kívánt esetben bármely fenti módon előállított savaddíciós sót szabad bázissá és a bázist kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, a 7,7-difluor-1.8- diamino-4-aza-oktán és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 6,6-difluor-1.8- diamino-4-aza-oktán és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. 4. Eljárás sejtburjánzást gátló vagy tuor elleni gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagokkal, és adott esetben nem-szinergetikus hatású oraitin-dekarboxiláz inhibitorral összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás sejtburjánzást gátló vagy tumor elleni gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot megfelelő hordozó- vagy hígítóanyaggal, valamint a nem szinergista hatású 2-difluor-metul-2,5-diamino-pentánsav vagy a [2R,5R]-6-heptin-2,5-diamin terápiásán hatásos mennyiségével összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 20 5 10 15 20 ■5 30 35 40 45 11
