200987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gem-dihalogén-1,8-diamino-4-aza-oktán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200987 B A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű, sejtburjánzást gátló és tumoreUeni hatással rendelkező vegyületek és gyógyszerkészítmények előállítására. Jól ismert az a megfigyelés, hogy bizonyos természetes poliaminok, így a putreszcin, spermidin és spermin bioszintézise a normál, nyugalomban levő sejtekhez viszonyítva gyorsan szaporodó sejtekben mutatkozik meg Ezzel szemben az is ismeretes, hogy a putreszcin- és spermidin-készlet kimerítése csökkenti a sejtszaporodást. Az ornitin metabolikus előanyaga (prekurzora) a putreszcinnek, amely viszont metabolikus előanyaga a spermidinnek és ez metabolikus előanyaga a sperminnek. Ezeket a biokémiai átalakulásokat metaboükusan az ornitia-dekarbonláz, a spermidin-szintáz, illetve a spermin-szintáz enzimek katalizálják. A spermidin- és spermin-szintáz enzimek továbbá ko-szubsztrátumként dekarboxilezett S-adenozil-L-metionint használnak, ami az S-andenozü-L-metionin-dekarboxiláz enzim reakcióterméke. Ezeknek az enzimeknek az inhibitorai, beleértve tehát az S-adenozil-L-metionin-dekarboxiláz inhibitorait is, arra szolgálnak, hogy meggátolják a putreszcin és az ebből származó nagyobb molekulasúlyú poliaminok, vagyis a spermidin és spermin bioszintézisét, és így elméletileg hatásosak mint sejtburjánzást gátló és/vagy tumor elleni szerek. A múltban azonban az irreverzibilis ornitin-dekarboxiláz inhibitorok vagy az S-adenozil-L-metionin-dekarboxiláz, spermidin-szintáz és sperminszintáz inhibitorok alkalmazása nem bizonyult egész hatásosnak. így például a putreszcin és a spermidin nem eszenciálisak a sejtek életképességének fenntartásához, amíg a már meglévő sperminkészletet egy bizonyos kritikus szint felett tartjuk. Másfelől a dekarboxiláz enzimek tökéletes in vivo gátlása azok gyors átalakulása miatt nehéz. A jelen találmány feltalálói felfedeztek egy vegyületcsoportot, amely kimeríti a sejtekben a természetes sperminszintet. Ezek a vegyületek nagyhatású inhibitorai a sejtek szaporodásának gyorsan burjánzó sejtekben. A találmány tárgyát a spermidin bizonyos szelektív gem-dihalogén-származékainak az előállítása képezi Közelebbről a találmány az (I) általános képletű gem-dihalogén-l,8-diamino-4-aza-oktánszármazékok és szervetlen savakkal képzett, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik, a képletben X és Y hidrogénvagy halogénatom, azzal a feltétellel, hogy egyidejűleg két halogénatom van jelen és azok geminális helyzetben találhatók. A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti vegyületeket hatóanyagokként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása, melyek sejtburjánzást gátló és tumor elleni szerekként alkalmazhatók. Amint azt már említettük, a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik a gem-dihalogénspermidineknek egy speciális csoportját képezik. A leírásban azonban jobban definiált nomenldaturát alkalmazunk, és a vegyületeket a gem-dihalogénl,8-diamino-4-aza-oktánok származékainak nevezzük. A leírásban a halogén kifejezés kizárólag a 1 klór- és fluor-szubsztituensekre vonatkozik. Valamennyi, a találmány szerint előállított vegyület gem-halogén-származék. Vagyis a vegyületek az l,8-diamino-4-aza-oktán 2£ dihalcgén-, 6.6- dihak)gén- vagy 7,7-dihalogén-származékaira vannak korlátozva, amint azt a bevezetésbe és az igénypontokba illesztett feltételes korlátozással jeleztük, így az 1. igénypont szerint előállítható vegyületek a következők: 2^2-difluor-l,8-diamino-4-aza-oktán, 2^-diklór-l^-diamino-4-aza-oktán, 2-klór-2-fluor-13-diamino-4-aza-oktán, 6.6- difluor-l,8-diamino-4-aza-oktán, 6.6- dildór- l,8-diamino-4-aza-oktán, 6- klór-6-fluor-l,8-diamino-4-aza-oktán, 7.7- difluor-l,8-diamino-4-aza-oktán, 7.7- dddór-llS-diamino-4-aza-oktán, 7- klór-7-fluor-l,8-diamino-4-aza-oktán. A találmány szerint előállított (I) általános képletű bázisok gyógyszerészetileg elfogadható sói azok nem-toxikus szervetlen savaddiciós sói. Erre a célra megfelelő szervetlen savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav és foszforsav. A találmány szerint valamennyi vegyületet az [A] vagy [B] reakciósorozattal állítjuk elő, kiindulva a megfelelő (II) általános képletű 2,2-dihalogén-l,4- butándiolokból, amelyek képletében X’ésY jelentése klór- vagy fluoratom. A fenti vegyületeket könynyen előállíthatjuk úgy, hogy a megfelelő 2,2-dihalogén-borostyánkősavat trifluor-ecetsawal reagáltatva először a megfelelő 2,2-dihalogén-borostyánkősav-anhidridet képezzük. Az anhidrídet metanollal hasítva képezzük a megfelelő metil-2,2-dihalogén-szukcinátot. A szabad savcsoportot boránmetil-szulfid-komplexszer redukálva képezzük a megfelelő alkoholt, vagyis a metil-2,2-dihalogén-4- hidroxi-butanoátot. Az észtercsoportot például nátrmm-bórhidrid alkalmazásával redukálva kapjuk az előállítani kívánt vegyületet, a megfelelő (II) általános képletű 2£-dihalogén-l,4-butándioIt. A 6,6-dihalogén- és 7,7-dxhalogén-származékokat az [A] reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A reakcióvázlaton az X’ és V szimbólumok jelentése klórvagy fluoratom, az X és Y szimbólumoké hidrogén-, klór- vagy fluoratom, Pht az (a), Bz a (b), Tos a (c) és Mes a (d) képletű csoport. Az [A] reakcióvázlat szerint egy (II) általános képletű 2£-dihalogén-l,4-butándiolt egy benzilhalogeniddel, így benzil-bromiddal káhum-tercbutoxjd jelenlétében ellenőrzött alkilezésnek vetünk alá, így a primer alkoholok megfelelő védett formáját kapjuk. Mivel két primer alkoholcsoport van jelen, így az l-benzil-oxi-2,2-dihalogén-4-hidroxi-bután (Illa) és az l-benil-oxi-3,3-dihalogén-4- hidroxi-bután (IQb) keverékét kapjuk. Az izomerkeverék kromatográfiásan könnyen szétválasztható. Ha a következő reakciósorozatban a (Illa) általános képletű l-benzil-oxi-2,2-dihalogén-4-hidroxi-bután izomert használjuk, akkor a gem-7,7-dihalo£én-l,8-diamino-4-azS'Oktánokat kapjuk. Mivel a reakciósorozat pontosan ugyanaz, az általános reakcióvázlaton úgy látszik, hogy tetrahalogén-szubsztitúdó áll fenn, holott, valójában egy adott időpontban csupán a szénatomok egyike van diszubsztituálva. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
