200983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ibuprofén előállítására
HU 200983B bór-trifluorid. A reakció megvalósítása során az izobutil-benzolt, az acilezőszert és a katalizátort korrózióálló reaktorban elegyítjük, és megfelelő hőmérsékleten, általában 0-120 °C közötti hőmérsékleten tartjuk a kívánt ideig, például 0,5-5 órán keresztül. A nyomás nem játszik szerepet, és alkalmazható atmoszférikus vagy autogén nyomás. Ha katalizátorként hidrogén-fluoridot alkalmazunk, az felhasználható folyadék- vagy gázhalmazállapotban az ismert technológiával. A reakció megvalósítása során inert gázt, így nitrogént alkalmazunk a hidrogén-fluorid és a reakcióelegy közötti megfelelő érintkezés fenntartására. A hidrogén-fluoridot általában feleslegben, például 10-100 mól, előnyösen 25-75 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól izobutü-benzolra számolva. Az IBAP hidrogénezését vagy redukcióját, amelynek során IBPE keletkezik, a C reakcióvázlat szerint végezzük, ahol (H) a hozzáférhető hidrogénatomot jelenti, a hidrogéngázban hidrogénező katalizátor jelenlétében vagy a hidrogéntartalmú redukálószerben, így nátrium-bór-hidridben vagy lítium-alumíniumhidridben. A C reakcióvázlattal ábrázolt hidrogénezés vagy redukció megvalósításához az IBAP kiindulási anyagot önmagában vagy megfelelő oldószerben felvett oldat formájában hidrogén jelenlétében a hidrogénező katalizátorral érintkeztetjük. Az oldószer lehet például metanol, etanol, terc-butanol, vizes alkohol, toluol, dietil-éter, tetrahidrofurán, 1,4- dioxán, ahol az IBPE/oldószer tömegarány általában 1:1 -1:100 előnyösen 1:2—1:20. Hidrogénező katalizátorként alkalmazható például megfelelő hordozóra felvitt átmeneti fém. Átmeneti fémként előnyösen alkalmazható a nikkel, például Raney-nikkel, valamint nemesfének, például palládium, platina, ródium, iridium, ruténium és ozmium, ahol a hordozó lehet például szén, alumínium-oxid, szilícium-oxid és polimer gyanta. A fémkoncentráció a hordozón fém/hordozó tömegarányban kifejezve általában 1:100-1:2, előnyösen 1:50-1:10, és a katalizátor/IPAB tömegarány általában 1:500-1:2, előnyösen 1:30-1:5. A reakció megvalósítása során a hidrogénnyomás általában 6,9.104-8,3.106 Pa, előnyösen 5,2.10-2,1.106 Pa, a reakcióhőmérséklet általában 0,25-10,0 óra, előnyösen 1,0-4,0 óra. Bizonyos esetekben a hidrogenolízis bázis adagolásával vagy a reaktor bázissal történő passziválásával elősegíthető. A C reakcióvázlaton ábrázolt átalakulás hidrogénezés mellett megvalósítható redukcióval is, amelynek során az IBAP alkoholban, például metanolban, etanolban vagy terc-butanolban, vagy éterben, így tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben felvett, hűtött oldatához lassan adagoljuk a redukálószert, például nátrium- vagy kálium-bórhidridet vagy lítium -alumínium-hidridet. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre melegítjük és a szükséges ideig, például 0,5-3,0 órán keresztül visszaf olya tás közben forraljuk. A találmány szerinti eljárást a 4-10. példák mutatják be, míg az egyes reakciókörülmények megváltoztatásának hatását az A-F összehasonlító példák mutatják. 5 Az 1. példa IBAP előállítását mutatja izobutübenzol acüezőszerként ecetsav-anhidriddel végzett Friedel-Crafts acilezésével a B reakcióvázlat szerint, ahol X jelentése acetoxi-csoport. A 2. és 3. példa IBPE előállítására vonatkozik. 1. példa 254 g (1,9 mól) izobutil-benzolt és 385 g (3,8 mól) ecetsav-anhidridet Hastelloy C típusú autoklávba adagolunk, majd 5 °C hőmérsékletre hűtjük és a levegőt kiszivattyúzzuk (2.104 Pa) 1877 g (94 mól) vízmentes hidrogén-fluoridot adunk hozzá, majd az autokláv tartalmát 3 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Ahidrogén-fluoridot nitrogénadagoló segítségével lúgos gáztisztítón keresztül kiszellőztetjük. Az autokláv tartalmát jégre öntjük, kálium-hidroxiddal pH= 7 értékre állítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket gáz-folyadék kromatográfiával analizálva az izobutil-benzol konverziója 85%, az IBAP tisztasága 81%. A 2. példa IBPE előállítását mutatja IBAP palládium/szén katalizátor jelenlétében a C reakcióvázlat szerint történő hidrogénezésével, amelynek során oldószerként metanolt alkalmazunk. 2. példa 300 cm3-es rozsdamentes acél autoklávba bemérünk 35,2 g (0,2 mól) 4’-izobutil-acetofenont, 100 ml metanolt és 5 g 5 tömeg%-os palládium/szén katalizátort. Az autokláv tartalmát 1 órán keresztül 6.9.105 Pa hidrogénnyomás mellett 30 °C hőmérsékletre melegítjük. Á kapott elegyet szűrjük és a metanolt forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk. A kapott tennék gáz-folyadék kromatográfiás vizsgálata szerint az IBAP konverziója 99,5%, a kapott IBPE tisztasága 96,6%. A 3. példa IBPE előállítását mutatja be IBAP 2. példában leírt, de oldószer nélküli hidrogénezésével. 3. példa Egy 500 cm-es reaktorba 225 kg (1,26 mól) IBAP-ot, 10 g (4,7 mmól) 5 tömeg%-os palládium/szén katalizátort és 0,2 ml 2 n nátrium-hidroxidot mérünk be. Az autoklávot 6,8.10s Pa nyomású nitrogénnel háromszor és 6,8.10s Pa nyomású hidrogénnel kétszer átöblítjük. Ezután hidrogénnel 8.6.105 Pa nyomásra állítjuk és a hidrogénfelvétel befejeződéséig szobahőmérsékleten keverjük. A katalizátort kisméretű Cellit oszlopon kiszűrjük. Gáz-folyadék kromatográfiás vizsgálat szerint a kapott termék 92 tömeg% IBPE és 6,2 tömeg% l-(4- izobutil-fenil)-etán. Az elegyet csökkentett nyomáson desztillálva (85-88 °C/66,5 Pa) tisztítva 96- 97%-os tisztaságot kapunk. A 3 A. példa IBPE előállítását mutatja be IBAP C reakcióvázlat szerint történő egyórás hidrogénezésével, katalizátorként Raney-nikkelt alkalmazva, oldószer felhasználása nélkül. 3A. példa Egy 500 cm3-es rozsdamentes acél autoklávba 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
