200983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ibuprofén előállítására
HU 200983B A találmány tárgya új eljárás 2-(4’-izobutU-fenil)-propionsav, triviális néven ibuprofén előállítására. Az ibuprofén ismert nem-szteroid típusú gyulladás elleni hatóanyag, amelynek előállítására több eljárás ismert 4-izobutil-acetofenonból kiindulva, így például a 971700. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, valamint az ennekmegfelelő 3 385 886. számú USA-beli szabadalmi leírás fenü-alkán-származékok, így ibuprofén előállítását ismerteti, amelynek során az eljárás első lépése a fenil-alkán reakciója acetil-kloriddal alumínium-klorid jelenlétében, amikoris alkil-fenil-acetofenon keletkezik, amelyet egy sor utólagos reakcióval alakítanak át a kívánt származékká. Az SHO 55 (1980)-27147. számú japán Kokai aril-szubsztituált karbonsavak, például a-(4’-izobutil-fenil)-propionsav vagy ibuprofén előállítását ismerteti aril-szubsztituált alkohol, például l-(4’izobutil-fenil)-etanol és szénmonoxid, valamint víz reakciójával katalizátorként hidrogén-fluorid jelenlétében. Az SHO 59 (1984)-95238. számú japán Kokai fenil-ecetsav-származékok, így a-aril-szubsztituált propionsavak előállítását ismerteti, ahol az arilcsoport lehet elektrondonor szubsztituensként legalább egy alkoxi-, aril-oxi-, hidroxil- vagy aminocsoportot tartalmazó fenilcsoport, amelynek során egy benzil-alkohol-származékot, így a-aril-szubsztituált etanolt, ahol az arilcsoport azonos a fenilecetsav-származéknál megadott arilcsoporttal, szénmonoxiddal és vízzel, valamint alkohollal vagy fenollal reagáltatnak palládium-katalizátor jelenlétében. További katalizátorként alkalmazható valamely savas vegyület, így hidrogén-klorid, valamint oldószerként benzol. A leírás bemutat egy olyan összehasonlító példát, amelynek során az ibuprofén (amely nem tartozik a találmány oltalmi körébe) nagyon alacsony kitermeléssel, pontosabban 17,1 %-os kitermeléssel állítható elő a leírt eljárással. Az SHO 59 (1984)-95239. számú japán Kokai a(6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítását ismerteti a-(6-metoxi-2-naftil)-etil-alkohol és szénmonoxid és víz reakciójával palládium-katalizátor és egy savas vegyület, például hidrogén-klorid jelenlétében. A leírás megállapítja, hogy halogénmentes savas vegyület alkalmazása esetén a reakcióelegyhez ionizálható fémhalogenidet kell adni. Baddely és munkatársai (Journal of the Chemical Society, 4943-4945/1956/) 4’-izobutil-acetofenon előállítását ismertetik izobutil-benzol acetilkloriddal történő Friedel-Craft acilezését ismerteti katalizátorként alumínium-klorid jelenlétében. A 60 (1985)-188643. számon közrebocsátott japán szabadalmi bejelentés p-izobutil-acetofenon előállítását ismerteti izobutil-benzol acetil-fluoriddal történő acilezésével hidrogén-fluoridból és bórtrifluoridból álló katalizátor jelenlétében, ahol az acetil-fluoridot ecetsav-anhidrid és hidrogén-fluorid reakciójával állítják elő. Az SHO 56 (1981)-35659. számú japán szabadalmi leírás 2-(4’-izobutil-fenü)-propionsav-észter vízmentes közegben történő előállítását ismerteti 1 - (4’-izobutil-fenü)-etanol (IBPE) és szénmonoxid reakciójával valamely alkanolt és valamely katali1 zátort, így palládium-bisz(trifenü-foszfin)-diklórkomplexet tartalmazó elegyben. A reakcióelegy legfeljebb 10 tömeg% mennyiségben valamely ásványi savat, így hidrogén-kloridot is tartalmazhat. A JP 78.101 329. sz. leírás 2-(4’-izobutil-fenil)propionsav-észterek előállítását ismerteti IBPE szénmonoxiddal történő reagáltatásával alkanolt tartalmazó oldatban katalizátor, így palládiumbisz(trifenü-foszfin)-diklór komplex jelenlétében. Az irat nem említi azonban, hogy a szabad sav is nagy kitermeléssel előállítható ezzel az eljárással. Ezzel szemben az SHO 59(1984)-95238. sz. japán irat egyértelműen megállapítja, hogy az ibuprofén csak nagyon alacsony kitermeléssel (17,1%) állítható elő a JP 78.101 329. sz. iratban ismertetett eljárással. A találmány tárgya tehát: Eljárás 2-(4’-izobutil-fenü)-propionsav, vagyis ibuprofén előállítására, l-(4’-izobutil-fenil)-etanol (IBPE) szénmonoxiddal savas-vizes közegben, legalább 10 °C hőmérsékleten és legalább 3,45 x 106Pa szénmonoxidnyomáson végzett karbonilezésével, amelynek során a karbonüezést (1) palládium-vegyületet tartalmazó katalizátor jelenlétében, ahol a palládium vegyértéke 0-2, és komplexet képez legalább egy, savval szemben stabil monodentát-foszfin-ligandummal, amely jól elegyedik a reakcióelegy szerves fázisával, és ahol a foszfor/palládium mólarány- legalább 1:1 és a palládium/IBPE mólarány 1:25-1:5000, illetve- legalább 2:1 és a palládium/IBPD mólarány 1:5000-1:60000, és (2) hígított vizes oldatban, például 0,1 n koncentrációjú oldatban lényegében teljesen ionizálható savból disszociált hidrogén-ionok jelenlétében, ahol a hidrogén-ion/IBPE mólarány legalább 0,15, és a hidrogén/víz mólarány legalább 0,026, és (3) disszociált halogén-ionok jelenlétében, ahol a halogén-ion/IBPE mólarány legalább 0,15, végezzük. A hidrogén-ion/víz (H3CT/H20) mólarány — a legalább 0,15 értékű H+/IBPE mólaránynak megfelelően —előnyösen legalább 0,026. A monodentát egy magányos foszfin-foszforatomot jelent a ligandum molekulában a palládiummal történő komplex képzés előtt. A reakcióelegy szerves fázisával jól elegyedő kifejezés azt jelenti, hogy a ligandum nem képez olyan oldhatatlan szubsztrátot, így polimert, amely gátolná a szerves fázisban történő korlátlan oldódást. A karbonüezési reakció az A reakcióvázlattal szemléltethető. A karbonilezési reakció megvalósítása során a reakcióelegy vizet tartalmaz, az előzetesen jelenlévő IBPE tömegére vonatkoztatva például mintegy 10-600 tömeg%, előnyösen mintegy 15-100 tömeg% közötti mennyiségben. A reakcióhőmérséklet mintegy 10-225 °C között, előnyösen mintegy 70- 175 °C között változhat, míg a szénmonoxid nyomása például mintegy 3,45.10 -3,45.107 Pa, előnyösen mintegy 4,83.10 -2,07.107 Pa. A reakcióidő általában 0,1-24 óra, előnyösen mintegy 1-6 óra. Megfelelő ligandummal komplexként megkötött palládiumot tartalmazó katalizátorként alkalmaz2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
