200979. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+)-4-demetoxi-daunomicinon, a (+)-4-demetoxi-daunorubicin aglikonjának előállítására
HU 200979 B Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak. 1. példa 4-Demetil-daunomiánon 1,4 dm3 metilén-kloridban oldott 15,04 g (37,8 mmól) (1) képletű (+ )daunomicinon oldatához nitrogén atmoszférában, s keverés mellett 52,8 g (394,4 mmól) vízmentes alumínium-klór időt adunk, kb. 1,5 óra alatt kis részletekben. A reakcióelegyet 1 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk, majd a folyadékot ledesztilláljuk. 200 cm3 vízben oldott 22,8 g (25,4 mmól) oxálsav gondosan 0 °C-ra hűtött oldatát adjuk a maradékhoz, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, s vízzel mossuk. A terméket a továbbiakban nem tisztítottuk, HPLC analízissel 83%-os tisztasági fokúnak bizonyult. A HPLC analízis körülményei: oszlop: MERKC RP 81 (7 pm/250 x 4,2 mm), mozgó fázis: A: 0,01 M nátrium-heptán-szulfonát (0,02 foszforsav) 6 acetonitril 4 B: metanol 7 acetonitril 3 gradiens képzés: 20% B-től 70% B-ig 25 perc alatt, folyadékáram: 1,5 cm3/perc, detektor: UV 254 mm-en. Vékonyrétegkromatográfiásan szilikagél lapon (MERCK F 254) kloroform-aceton 8:2 rendszerben futtatva Rf = 0,58. 2. példa 4-Demetil-13-dioxoIanil-daunomicinon (3) 400 cm3 benzolban szuszpendált nyers (+)-4~ demetil-daunomicinonhoz, melyet az 1. példában leírt módon nyertünk, 30 cm3 etilénglikolt és 0,3 g p-toluol-szulfonsavat adtunk. A vizet azetropként távolítottuk el kb. 6 órás desztillációval. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a szilárd anyagot szűréssel eltávolítottak, vízzel és etanollal mostuk; ily módon 1L3 g (3) képletű vegyületet kaptunk szárítás után. így a HPLC analízis szerint, melynek körülményei megegyeznek az 1. példában leírtakkal, 98,3% tisztasági fokú terméket kaptunk. Az összes kitermelés az (1) képletű vegyületből 70%. ^-NMR 300 MHz (CDCb-ban): delta = 1,42 (3H, s), 1,94 (1H, dd), 2,42 (1H, dt), 2,75 (1H, d), 3,18 (1H, dd), 4,04 (4H, s), 5,20 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 7,65 (1H, t), 7,84 (1H, d), 12,18 (1H, s), 12,92 (1H, s), 13,52 (1H, s). Tömegspektrum: m/z = 428 (M+). Kloroform/aceton 8:2 (tf) rendszerben vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva szilikagél lapon, MERCK F254(Rf = 032). 3. példa 4-Demetil-4-p-toluol-szulfonil-l,3-dioxolanildaunomicinon (4) 330 cm3 piridinben szuszpendálunk 113 g (26,4 mmól) (3) képletű vegyületet, 22,6 cm3 (132 mmól) diizopropil-etil-amint és 0,65 g (53 mmól) 4-dimetil-amino-piridint, ehhez a szuszpenzióhoz cseppenként adagoljuk 5 percen keresztül a 25 cm3 3 piridinben oldott 5,54 g (29 mmól) p-toluoí-sztjlfo- jdl-klorid oldatát. A reakció 15 perce szobahőmérsékleten való keverés kös&en lezajlik, a képződő nyers terméket közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. 3H-NMR 300 MHz (CDCb-ban): deka = 1,45 (3H, s), 1,92 (1H, dd), 2,18 (1H, s), 2,40 (3H, s), 234-232 (1H, m), 2,70 (1H, d), 3,15 (1H, dd), 4,06 (4H, m), 5,18 (1H, d), 738 (2H, d), 733 (1H, d), 7,74 (1H, t), 7,82 (2H, d), 838 (1H, d), 13,15 (1H, s), 13,48 (lH,s). Tömegspektrum: m/z 582 (M+). Klorofonn/aceton 8:2 (tf) rendszerben vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva (MERCK F254 szilikagél lapon /Rf = 0,62). 4. példa 4-Demetoxi-4-p-metoxi-benzil-amino-13-diox olanil-daunomicinon (5) A 3. példában leírt módon nyert oldathoz 30 °C-on 101 cm3 (792 mmól) p-metoxi-benzil-amint adunk. A reakcióelegyet 35 "C-on 16 órán át kevertétjük, majd Q °C-ra lehűtjük és 4 dm3 metilén-klo ridot és 2 dm310%-os sósavoldatot adunk hozzá. A fázisok elválasztása után a szerves fázist vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, és ismét vízzel mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot közvetlenül felhasználjuk a következő realf npn 1H-NMR 300 MHz (CDCb-ban): delta = 1,50 (3H, s), 1,95 (1H, dd), 2,45 (1H, dt), 2,78 (1H, d), 330 (1H, bs), 333 (1H, dd), 3,80 (1H, bs), 3,84 (3HV s), 4,08 (4H, s), 433(2H, d), 534(1H, vs), 6,93 (2H, d), 7,03 (1H, d), 731 (2H, d), 7,48 (1H, t), 7,63 (HL dd), 9,80 (1H, t), 13,47 (1H, s), 13,72 (1H, s). Kloroform/aceton 8:2 (tf) rendszerben vékony rétegkromatográfiásan vizsgálva (MERCK F2S4 szilikagél lapon /Rf = 0,70). Tömegspektrum: m/z 547 (M+). 5. példa (-f )-Demetoxi-daunomicinon (I) A 4. példában leírt módon előállított nyersterméket 100 cm3 trifluor-ecetsavban feloldjuk és szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. A semlegesítés után a reakcióelegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk és így a (6) képletű vegyületet nyerjük. *H-NMR 300 MHz (CDCb-ban): delta = 2,14 (dd,J = 4,8,15 Hz, 1H, 8 ax. H), 235 (ddd, J = 2,0 2,0,15,0 Hz, 1H, 8eq. H), 2,45 (s, 3H, CDCH3), 2,92 (d, J = 19 Hz, 1H, 10 ax. H), 3,17 (dd, J - 2,0,I9.-Ű Hz, 1H, lOeq. H), 3,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H, 7-OH), 434 (s, 1H, 9-OH), 532 (ddd, J = 2,0,4,8,4,8 Hz, 1H, 7-H), 6,80 (széles, 2H, 4-NH2), 6,93 (d, J = 8.0 Hz, 1H, 3-H), 7,46 (t,J = 8,0 Hz, 1H, 2-H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H, 1-H), 1332 (s, 1H, 11-OH), 14,00 (s, 1H, 6-OH), tömegspektrum: m/z = 383 (M). Kloroform/aceton 8:2 (tf) rendszerben vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva (MERCK F254 szilikagél lapon /Rf = 030). A (6) képletű vegyület trifluor-ecetsavas oldatához 2 dm3 metilén-kloridot és 700 cm3 vizet adunk, 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
