200943. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízben instabil vagy rosszul oldódó hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200943 B tot ampullákba töltöttük és sterilizáltuk vagy csepegtető üvegcsékbe töltöttük 0,4% klór-butanol, mint tartósítószer hozzáadása után. 7. példa 5 vagy 7,5 g hidroxietil-ß-eiklodextrint (MS=0,43) és 0,5 vagy 0,75 g lidokamt oldottunk 100 ml fiziológiás nátrium-klorid oldatban 30 °C hőmérsékleten. (B). Injekciós oldatokat, szemcseppeket és topikális kezelésre alkalmas oldatokat készítettünk belőle a 6. példa szerinti módon. Amikor a fenti oldatoknak az analgetikus hatását vizsgáltuk állatkísérletekben vizes Udokain-hidroklorid oldattal (A) összehasonlítva, megfigyelhető, hogy a hatás időtartama 300%-kal megnő. A vizsgálatot úgy végeztük, hogy patkányokba 0,1 ml mennyiségű oldatot injektáltunk a farok tövében a bal vagy jobboldali ideg filamentek szomszédságában, majd az állatokat elektromosan irritáltuk. Az eredményeket a 4. táblázat tartalmazza. 7 4. táblázat Hatóanyag Hatás időtartama (perc) Nővekoncentráció kedés (%) A B (%) 0,5 56 163 291 0,75 118 390 330 8. példa 6 mg dexamethazont és 100 mg hidroxietü - ßciklodextrint (MS =0,43) oldottunk 5 ml vízben és egy 0,22 jt-os membrán filteren való keresztül szűréssel sterilizáltuk, majd 0,1 ml/dózisban aeroszolos tartályba csomagoltuk. 9. példa Néhány ß-eiklodextrin akut intravénás tolatását vizsgáltuk patkányokon. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerint alkalmazott származékok toxicitása alacsonyabb egy nagyságrenddel. 5. táblázat LD50 patkányokon (i.v.) mg/kg testsúly ß-eiklodextrin 453 dimetil-b—ciklodextrin (DS=2,0) 200-207 hidroxipropil-metil-ß-ciklodextrin 2000* (DS=0,96; MS=0,43) ‘nagyobb dózisban nem vizsgáltuk. Az egerek esetén ez az érték nagyobb volt, mint 4000 mg/kg. A 3118 218. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi irat szerinti metiléter hemolitikus hatását hasonlítottuk össze a találmány szerinti eljárásban alkalmazott éter hatásával. Ezért 100 jj.1 fiziológiás nátrium-klorid oldatot, mely 10% ciklodextrint tartalmazott, 800 ml puffert (400 mg MOPS, 36 mg N32HP04.2H20, Ifi mg NaCl 200 ml H20-ban) és 100 pj emberi vörösvértest szuszpenziót (melyet 3-szor nátrium-klorid oldatban mostunk) 30 percen keresztül 37 °C hőmérsékleten kevertünk. Ezután a keveréket centrifugáltuk, és az optikai sűrűséget 540 nm-en határoztuk meg. Kontroll: a) 100 jjJ nátrium-klorid oldat + puffer-0%-os hemolizis b) 900 |il víz- 100%-os hemolizis A kapott eredményeket a 6. táblázat magyarázza, ahol a koncentrációk azt jelzik, hogy mely értékeknél jelentkezett 50%-os, illetve 100%-os hemolizis. 6. táblázat 8 Anyag C50% Cioo% Dimetü-ß-GD (DS = 2,0) O33 03 Metil-ßCD 0,53 0,8 (DS = 1,79) Hidroxipropil-metil-ß -CD ifi 4 (DS=0,96;MS=0,43%) Az eredmények azt mutatják, hogy a hidroxipropil-metil-éter-származék hemolitikus hatása 5- 8-szor gyengébb, mint a dimetil-éteré, melyet korábban alkalmaztak. Az állatkísérletek azt is mutatták, hogy a hidroxi-alkil-éterek nem irritálják a nyálkahártyát és a szemet, ellentétben a metü-éterekkel. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás egy vagy több, vízben instabil vagy csak gyengén oldható hatóanyag, valamint egy éterezett ß -eiklodextrin-származék inkluziós komplexét tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (b-GD)-OR (I) általános képletű parciálisán éterezett b-ciklodextrin-származékot - a képletben R jelentése hidroxi-(2-4 szénatomos)alkilcsoport, és az R csoportok jelentése adott esetben 1-4 szénatoos alkilcsoport is lehet -, amelynek vízoldhatósága nagyobb, mint 1,8 g/100 ml víz, vízben oldunk, hozzáadjuk a ß -öklödextrin gyűrűrendszer közötti üregbe ülő, megfelelő formájú és méretű hatóanyagot, előnyösen egy nemszteroid reumaellenes szert, egy szteroidot, egy szívglükozidot vagy egy benzodiazepin-, benzimidazol-, piperidin-, piperazin-, imidazol- vagy triazolszármazékot, és kívánt esetben további fiziológiailag alkalmas anyagokat, majd az így kapott inkluziós vegyület oldatát adott esetben önmagában ismert módon megszárítjuk, és kívánt esetben az oldószer eltávolításával kapott maradékot porítjuk, és adott esetben további inert segédanyagok hozzáadása után szilárd formára készítjük Id. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fiziológiailag alkalmas anyagként nátriumkloridot, glükózt, mannitot, szorbitot, xilitet vagy foszfát- vagy citrát-puffert használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
