200932. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 1-(béta-D-arabino-furanozil)-5-propinil-uracilt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200932 B annak egy részét tartalmazó dózisegység formájában szereljük ki. Az (I) képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazható komponensek köre nem korlátozódik a fent említett alkotóelemekre, hanem felhasználható más, gyógyszerészeiben alkalmazható segédanyag is, így például orális adagolásra alkalmas készítményeknél ízesítőszer. A hatóanyag előállítható a hasonló szerkezetű vegyületek előállítására ismert eljárásokkal analóg módon (például 1 601 020 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás vagy Robins M J. és Barr P J.: J. Org. Chem., 48,1854-1862/1983/). A hatóanyag előállítása során előnyösen úgy járunk el, hogy (II) általános képletű vegyületről, a képletben M2, M3 és M4 jelentése hidroxil védőcsoport, a védőcsoportot eltávolítjuk. Az eljárás során a kiindulási anyag védelmére felhasználható bármely szokásos védőcsoport, így acilcsoport, például alkanoilcsoport vagy aroilcsoport, így p-toluil-csoport vagy trialkil-szililcsopprt, így trimetil-szililcsoport, amikoris M2 vagy M4védőcsoportként előnyösen szilil védőcsoportot alkalmazunk. A védőcsoportok savas vagy lúgos hidrolízissel távolíthatók el, az acilcsoportok eltávolítására előnyösen lúgis hidrolízist, míg a szililcsoportok eltávolítására előnyösen savas hidrolízist alkalmazunk. A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek ismert vegyületekből önmagában ismert módon előállíthatók (például Nucleic Acid Chemistry: Improved New Synthtic Procedures, Methods and Techniques, Ed. L.B. Townsend és R.S. Tipson, Wiley Interscience /1978/ és Nucleoside Analogues: Chemistry, Biology and Medical Applications, Ed. R.T. Walker, E. de Clercq és F. Eckstein, NATO Advanced Study Institute, Plenum Press /1979/). A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példával világítjuk meg. 1. példa l-(béta-D-Arabino-furanozil)-5-propinil-uracil 0,3 g (0,73 mmól) 8b) példa szerinti 5-propinill-(2,3,5-tri-0-acetil-béta-D-arabino-furanozil)-u racilt 20 ml dioxán/800 ammónia/víz 3:2:1 elegyben oldunk és 18 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután bepároljuk, majd etanollal együtt bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 0,17 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 225-227 °C. Elemanalízis: számolt C 51,06% H 4,964% N9,93% talált C 50,8% H 5,055% N9,8%. A következő példákban a hatóanyagként (I) képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be. 5 A példa Tabletta 6 Hatóanyag 100 mg Laktóz 200 mg Keményítő 50 mg Poli(vinil-pirrolidon) 5 mg Magnézium-sztearát 4 mg 359 mg A tablettát a megadott komponensekből nedves granulálással, majd préseléssel kapjuk. B példa Szemcsepp Hatóanyag 0,5 g Nátrium-klorid, analitikai tisztaságú 0,9 g Tiomerzál 0,001 g Desztillált víz, ad 100 mg pH 7,5 C példa Tabletta A következő I és II összetételeket a komponensek povidon oldattal végzett nedves granulálásával, majd magnézium-sztearát hozzáadása után préseléssel kapjuk. I. összetétel mgltabletta mgltabletta (a) hatóanyag 250 250 (b) Laktóz B.P. 210 26 (c) povidon B.P. 15 9 (d) nátrium-keményítő-glikolát 20 12 (e) magnézium-sztearát 5 3 500 300 II összetétel (a) hatóanyag 250 250 (b) laktóz 150-(c) A vicéi PH 101 60 26 (d) povidon B.P. 15 9 (e) nátrium-keményítő-glikolát 20 12 (f) magnézium-sztearát 5 3 500 300 III. összetétel hatóanyag 100 laktóz 200 keményítő 50 povidon 5 magnézium-sztearát 4 350 AIV. és V. összetételeket az összekevert komponensek közvetlen préselésével kapjuk. Az V. összetételben alkalmazott laktóz közvetlen préselésére alkalmas. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
