200927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként cefuroxim axetilt tartalmazó orális adagolású gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200927 B nem kevesebb, mint 40 t% palmitinsavat és nem kevesebb, mint 90 i% sztearin és palmitinsavat tartalmaz. Az 1-3. példákban a részecskeméretek meghatározását optikai mikroszkóppal. Coulter Counter módszerrel és lézer-fényszórással határoztuk meg, a következők szerint: 1. Optikai mikroszkópos módszer Kismennyiségű lipid bevonatos mintát szilikon folyadékban a mikroszkóp tárgylemezre teszünk és 100 x-os nagyítással Imance FMS mikroszkóppal vizsgáljuk és számoljuk. Minden vizsgálathoz két tárgylemzet alkalmazunk és mindegyikben 9 területet vizsgálunk. A részecskéket a brit standardok szerint osztályozzuk 60 p.m ;s ,5 (J.m közötti tartományban. Minden tartományban feljegyezzük a részecskék számát és az átlagos térfogatátmérőt (volume mean diameter, VMD) a következő összefüggés alapján számoljuk: m 2 N(Xi)Xi4 i = 1 7 m 2 N(Xi)Xi3 i = 1 N (Xi): az adott tartományban lévő részecskék száma (Xi): a mérettartomány középső pontja 2. Coulter Counter Kismennyiségű lipid-bevonatos anyagot Coulter diszpergálószerben mikroszkóp tárgylemezen szuszpendálunk, egy részét a Coulter COunter mérőedénybe adagoljuk, majd 1%-os, desztillált vízzel készült nátrium-kloridoldatot (0,45 jjl-os Millipore szűrőn átszűrve) tartalmazó mérőedényébe adagoljuk addig, amig a Coulter Counter (TAII tip.) koncentráció indexe 5-10%-ot mutat. Az edény tartalmát ezután 30 percen át ultrahanggal kezeljük, majd a mérőberendezésbe helyezzük és a leolvasás előtt még egy percig keverjük. A részecskék számlálását a 8-128 (xm-os tartományban végezzük, majd a számlálást egy négyperces keverés után megismételjük. Az egyperces és négyperces keverés után végzett számlálás átlagát vesszük minden mérettartományban és ennek alapján számoljuk a VMD értéket az előző összefüggés alapján. A mérést a mintakészítéstől kezdődően öt különböző mintán megismételjük. A kapott öt VMD értéket átlagolva kapjuk az adott minta áltagos összetételét. A következőkben megadott átlagos VMD értékeket - hacsak másképpen nem említjük - a Coulter Counter módszer szerint határoztuk meg. 3. Lézer-fényszórás 5 mg lipid bevonatos mintát elkeverünk 5 ml 0,25%-os Tween 80-nal 80 ml desztillált vízben és 60 másodpercig ultrahanggal kezeljük. A mintát tartalmazó fiolát kétszer összerázzuk és cseppenként Maivem 3600 E-típusú Particle Sizer részecskeméret meghatározó berendezés mérőcellájába csepegtetjük addig, amíg 0,2-es sugár-elsőtétedésí értéket nyerünk. A leolvasást egy és négy perces keverés után végezzük, majd kiszámítjuk a VMD értéket minden mintánál, és a mérést öt párhuzamos mintán megismételjük. 7. példa 150 g amorf cefuroxim axetilt 850 g sztearinsav porban (BPC) diszpergálunk úgy, hogy a lipidet megolvasztjuk, a hőmérsékletet 15 °C-kal az olvadáspont fölé emeljük és ekkor adagoljuk keverés közben hozzá a cefuroxim axetilt. A kapott lipid/cefuroxim axetil diszperziót perisztaltikus pumpa segítségével porlasztva szárító/hűtő berendezésben adagoljuk és külső keveréses két fluidumos fúvóka segítségével (fúvóka kimenő átmérője 2^4 mm/folyadék szájnyílás) és 3,81-4,57 mm/gyűrűs atomizáló fluidum szájnyílás/) atomizáljuk, a levegő hőmérséklete 65-70 °C és az atomizáló nyomás 345 kPa. A kapott termék hűtését a porlasztó kamrába fúvatott szobahőmérsékletű levegővel végezzük és a megszilárdult szemcséket ciklon szeparátorral gyűjtjük össze. 2. példa 150 g amorf cefuroxim axetilt 850 g sztearinsav porral (BPC) szárazon elkeverünk, majd a lipidet megolvasztjuk, a hőmérsékletet 15 °C-kal az olvadáspont fölé emeljük. Az így nyert olvadt lipid/cefuroxim axetil diszperziót 300-500 ml/perc sebességgel porlasztva szárító/hűtő berendezésbe pumpáljuk (belső keveréses két fluidumos fúvókás, Delavan Limited, Widnes, Cheshire katalógus szám 32163-1,1 412133 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás). A levegő hőmérséklete 65-70 °C, atomizáló nyomás 276-345 kPa. A termék hűtését szobahőmérsékletű levegő befúvatásával végezzük és a szemcséket gravitációval gyűjtjük össze. 3. példa Az amorf cefuroxim axetil és sztearinsav por BPC diszperzióját a 2. példa szerint készítjük. Az olvadt cefuroxim axetil/lipid diszperziót fogaskerék szivattyú segítségével a porlasztva szárító/hűtő berendezésbe nyomatjuk be (külső keveréses két fluidumos fúvóka, belső átmérő 2,0 mm), a levegő hőmérséklete 75 °C, nyomás 310 kPa. A terméket szobahőmérsékletű levegőáramban hűtjük le a megszilárdult terméket ciklonos szeparátorral gyűjtjük össze. Az 1-3. példák szerint nyert részecskék méreteit a következő táblázatban foglaljuk össze. 8 Táblázat Példa MALVERN3600 Coulteru Optikai száma E-type Counter mikroszkóp Particle Sizer TAII Imanco FMS 1 44,91 (j.m 48,73 jim 42,07 (xm n = 10 n = 5 n = 2 2/A 43,93 jxm 38,80 |im 40,10 jtm n = 20 n = 5 n = 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
