200927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként cefuroxim axetilt tartalmazó orális adagolású gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200927 B ti eljárásnál felhasználásra kerülő lipidek olvadáspontja 30-80 #C, előnyösen 40-70 °C közötti érték. Ha a cefuroxim axetilt amorf formában alkalmazzuk, az olvadáspont értéke előnyösen 45-60 °C közötti érték. A találmány szerinti eljárásnál előnyösen a következő lipideket alkalmazhatjuk: zsírsavak vagy ezek egyértékű alkoholjai, olajok, zsírok, viaszok, szterinek, foszfilipidek vagy glükolipidek, közelebbről, például 10-30 szénatomos egyenesláncú telített vagy telítetlen alifás savak, így például sztearinsav vagy palmitinsav, trigliceridek, így például 10-30 szénatomszámú alifás savak trigliceridjei, például gliceril-trilaurát vagy gliceril-trimirisztát, részlegesen hidrogénezett növényi olajok, így például gyapotmag- vagy szójabab olaj, viaszok, így például még- vagy karnauba viasz, 10-30 szénatomos egyenesláncú alifás alkoholok, így például sztearil-alkohol vagy cetil-alkohol, vagy ezen anyagok keveréke, így például nagy molekulatömegű zsírsavak, például sztearinsav és palmitinsav, nagy molekulatömegű egyenesláncú alifás alkoholok, például cetosztearil-alkohol, részlegesen hidrogénezett gyapotmag- és szójabab olaj, nagy molekulatömegű alifás savak és glicerin-észterek, például sztearinsav és gliceril-trilaurát keveréke. Jó biohozzáférhetősége és a cefuroxim axetillel való kompatibilitása révén különösen előnyös a sztearinsav és palmitinsav (3:7)-(7:3), előnyösen 1:1 arányú keveréke. A találmány szerinti készítmények a cefuroxim axetil hatóanyagot kristályos v$gy előnyösen amorf alakban (2127 401 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás) tartalmazzák. A cefuroxim axetil hatóanyagot kívánt esetben a végső bevonat elkészítése előtt valamely más anyaggal is bevonhatjuk. Ez a bevonat arra szolgálhat, hogy a hatóanyagot az alkalmazott lipid kémiai hatásával szemben megvédje. Erre a célra előnyösen vízoldható és előnyösen filmképző tulajdonságú anyagokat alkalmazunk. Filmképző anyagként például a következő anyagokat használhatjuk: poliszacharidok, például maltodextrin, alkilcellulózok, például metil- vagy etil-cellulóz, hidroxil-cellulózok, például hidroxi-propil-cellulóz vagy hidroxipropil-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon) és metakrilsav-polimerek. Ezen anyagokat vizes vagy nem-vizes rendszerekben egyaránt alkalmazhatjuk. A fentiek közül különösen előnyös a maltodextril. A lipidekkel való bevonat készítéséhez előnyösen 10-30, különösen körülbelül 20 t% hatóanyagot tartalmazó, alsó bevonattal ellátott szemcséket alkalmazunk. A lipid bevonattal ellátott részecskék 5-90 t%, előnyösen 5-50 t%, még előnyösebben 5-30 t% cefuroxim axetil hatóanyagot tartalmaznak. Ha a lipid bevonat alatt, egy előzőekben említett másik bevonatot is kialakítunk, a lipidbevonatos részecskék előnyösen 5-151% cefuroxim axetil hatóanyagot tartalmaznak, ilyen bevonati réteg nélkül a lipidbevonatos részecskék cefuroxim-axetil tartalma 10-301%. A külső, egybefüggő lipidréteggel bevont cefuroxim axetil részecskék átmérője kisebb mint 250 mikron, előnyösen 1-250 mikron közötti érték. A 3 részecskeméret igen fontos a biohozzáférhetősc az orális adagolhatóság szempontjából. A 250 mikronnál nagyobb részecskeméretű szemcsék eseté ben orális adagolás esetén kedvezőtlen homokszerű érzés van a szájban. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények részecskemérete előnyösen kisebb mint 100 mikron, előnyösen 20-100 mikron közötti érték. A lipid bevonatot előnyösen kisebb mint 80 mikron, előnyösebben 5-50 mikron közötti méretű részecskékre visszük fel. így például 5-50 mikron szemcseátmérőjű amorf, üreges, gömbformájú részecskéket a 2127 401 számú nagybritanniai szabadalmi leírás szerint állíthatunk elő A találmány szerinti eljárásnál a cefuroxim axetil részecskék felületére a lipid bevonatot előnyösen úgy visszük fel, hogy az olvadt lipidben a megfelelő mennyiségű cefuroxim axetilt diszpergáljuk, a diszperziót atomizáljuk (porlasztjuk), majd a bevont részecskéket lehűtjük. Eljárhatunk úgy is, hogy a cefuroxim axetil részecskéket az olvadt lipidhez vagy lipidkeverékhez adagoljuk vagy a diszperzió összes komponensét szilárd állapotban összekeverjük és a lipiddel vagy lipidkeverékkel együtt olvasztjuk meg. A cefuroxim axetil szemcséket az olvadt lipidben ismert módon diszpergáljuk, így például nagy nyíróhatású keverő alkalmazásával. A lipiolvadék hőmérséklete általában 10 °C-kal magasabb érték mint az olvadáspontja. A találmány szerinti eljárásnál a bevonat készítéséhez legelőnyösebben sztearinsav és palmitinsav (3:7)-(7:3) arányú, előnyösen 1:1 arányú keverékét alkalmazzuk. A lipid bevonat készítéséhez felhasználásra kerülő diszperzió cefuroxim axetil tartalmát előnyösen úgy választjuk meg, hogy a fentieknek megfelelő cefuroxim axetil tartalmú készítményt nyerjünk. Az olvadt diszperzió porlasztásával, majd lehűtésével nyerjük a lipid bevonattal rendelkező részecskéket. A porlasztáshoz ismert eljárásokat, így például forgó porlasztót, nyomás alatti fúvást, pneumatikus fúvást vagy ultrahangos módszert alkalmazhatunk. Különösen előnyös a két-fluidumos, belső vagy külső keverésű pneumatikus fúvókás porlasztót, standard porlasztva szárító/hűtő berendezésbe szerelve. Alkalmas belső keveréses két fluidomos fúvókás berendezést írnak le például az 1 412 133 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módjánál, a belső keverésű, két fluidomos porlasztásos eljárásnál a cefuroxim acetil olvadt lipiddel készült diszperzióját 60-80 °C, előnyösen 65-75 °C hőmérsékleten adagoljuk a porlasztóba, de a pontos hőmérsékletet az alkalmazott lipidtől függően választjuk meg. A fúvóka működtetéséhez szükséges gáz lehet levegő vagy valamely inert gáz, így például nitrogén. A gáz hőmérséklet 60-80 °C, előnyösen 65-75 °C, pontos értékét az alkalmazott lipidtől függően választjuk meg. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárásnál az olvadék hőmérsékletét előnyösen 10-20 °C-kal magasabb értéken kell tartani a diszperzió kívánt viszkozitásának biztosítása érdekében. A porlasztás nyomását olyan értékre állítjuk be, hogy a kívánt szemcsefinomságot nyerjük. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
