200925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azelasztint és teofillint vagy azelasztint és ß-mimetikumot tartalmazó szinergetikus gyógyszerkombinációk előállítására
HU 200925 B 1. példa 3 mg azelasztin-hidrokloridot és 300 mg teofillin-monohidrátot, illetve 1 mg azelasztin-hidrokloridot és 100 mg teofillin-monohidrátot tartalmazó tabletták előállítása: 18 g kukoricakeményítőből 333 g vízzel csirizt készítünk és ezzel 9 g finoman porított azelasztinhidroklorid és 300 g mikrokristályos cellulóz keverékét a szokásos módon granuláljuk. Szárítás után a granulátumot 1 mm lyukméretű szitán keresztül átdolgozzuk, majd ehhez hozzákeverünk 900 g teofillin-monohidrátot, 180 g mikrokristályos cellulózt, 86,1 g módosított keményítőt (Strach 1500/Colorcon), 0,9 g nagydiszperzitású szilícium-dioxidot és 6 g magnézium-sztearátot. Ebből a kész keverékből nyújtott alakú, tablettákat (Obiing) sajtolunk, melyek tömege 500 mg, hosszúságuk 18 mm és szélességük 8 mm. Ezután a tablettákat adott esetben a szokásos módon filmbevonattal láthatjuk el. Egy-egy tabletta 3 mg azelasztin-hidrokloridot és 300 mg teofillin-monohidrátot tartalmaz. Ugyanilyen módon állítjuk elő az 1 mg azelasztin-hidrokloridot és 100 mg teofillin-monohidrátot tartalmazó tablettákat, ha a fentiekben ismertetett kész keverékből 166,6 mg tömegű tablettákat sajtolunk, melyek átmérője 8 mm. 2. példa 3 mg azelasztin-hidrokloridot és 20 mg reproterol-hidrokloridot, illetve 1,5 mg azelasztin-hidrokloridot és 10 mg reproterol-hidrokloridot tartalmazó tabletták előállítása: 150 g azelasztin-hidrokloridot 1000 g reproterolhidrokloriddal, 4000 g tejcukorral, 1000 g kukoricakeményítővel, 1000 g mikrokristályos cellulózzal és 90 g nagydiszperzitású szilícium-dioxiddal alaposan összekeverünk és ezt a keveréket 2,5 kg 8%-os kukoricakeményítő-csirizzel a szokásos módon granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, majd 1 mm lyukbőségű szitán átdolgozzuk és ezt követően 1500 g mikrokristályos cellulózt, 525 g kukoricakeményítőt, 500 g talkumot, 10 g nagydiszperzitású szilícium-dioxidot és 25 g magnézium-sztearátot keverünk hozzá. Ebből a kész keverékből nyújtott alakú tablettákat (Oblong) préselünk, melyek tömege egyenként 200 mg, hosszúságuk 11 mm és szélességük 5,5 mm. Ezeket a tablettákat adott esetben a szokásos eljárást alkalmazva filmbevonattal láthatjuk el. Egy-egy tabletta 3 mg azelasztin-hidrokloridot és 20 mg reproterol-hidrokloridot tartalmaz. A fentiekből analóg módon 1,5 mg azelasztinhidrokloridot és 10 mg reproterol-hidrokloridot tartalmazó tablettákat tudunk előállítani, ha a fentiekben említett kész keverékből 100 mg tömegű tablettákat sajtolunk, melyek átmérője 6 mm és az íveltségi sugaruk 4 mm. 3. példái mg azelasztin-hidrokloridot és 100 mg teofillin-monohidrátot, illetve 1 mg azelasztin-hidrokloridot és 300 mg teofillin-monohidrátot tartalmazó kúpok előállítása: 15 g azelasztin-hidrokloridot és 500 g teofillinmonohidrátot felszuszpendálunk 9,835 kg megol11 vasztott kémény zsírban (lásd: Európai Gyógyszerkönyv, III. kötet). A kemény zsír a C10H20O2- C18H36O2 tapasztalati képletű telített zsírsavak mono-, di- és trigliceridjeinek elegye. A szuszpenziót homogenizáljuk, majd a szokásos módon 2,3 ml térfogatú öntőformákba öntjük, végül lehűtjük. Egy-egy kúp tömege 2,07 g és 3 mg azelasztinhidrokloridot, valamint 100 mg teofillin-monohidrátot tartalmaz. A fentiekkel analóg módon tudunk 1 mg azelasztin-hidrokloridot és 300 mg teofillin-monohidrátot tartalmazó kúpokat előállítani, ha 5 g azelasztinhidrokloridot és 1500 g teofillin-monohidrátot 9245 g megolvasztott kemény zsírban szuszpendálunk és azt a fentiekkel azonosan feldolgozzuk. 4. példa 3 mg azelasztin-hidrokloridt és 10 mg reproterol-hidrokloridot, illetve 1 mg azelasztin-hidrokloridot és 20 mg reproterol-hidrokloridot tartalmazó kúpok előállítása: 15 g azelasztin-hidrokloridot és 50 g reproterolhidrokloridot felszuszpendálunk 10,135 kg megolvasztott kemény zsírban. Homogenizálás után a szuszpenziót a szokásos módon 2ß ml térfogatú öntőformákba öntjük, majd lehűtjük. Egy-egy kúp tömege 2,04 g és 3 mg azelasztinhidrokloridot, valamint 10 mg reproterol-hidrokloridot tartalmaz hatóanyagként. Analóg módon tudunk 1 mg azelasztin-hidrokloridot és 20 mg reproterol-hidrokloridot tartalmazó kúpokat előállítani, ha 5 g azelasztin-hidrokloridot és 100 g reproterol-hidrokloridot 10,095 kg megolvasztott kemény zsírban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót a fentiekkel azonos módon feldolgozzuk. 5. példa Adagolt aeroszol-készítmény, amely adagonként 1,0 mg azelasztin-hidrokloridot és 0,5 mg reproterol-hidrokloridot bocsát ki: 450 g diklór-difiuor-metánt kb. -50 °C-ra lehűtünk és ebben 14 g szorbitán-trioleátot szuszpendálunk. Ebbe a szuszpenzióba intenzív keverés közben részletekben beadagolunk 20 g azelasztin-hidrokloridot és 10 g reproterol-hidrokloridot. Az így kapott szuszpenziót azután diklór-difluor-metánnal 859,6 g-ra kiegészítünk, majd hűtés közben 526,4 g 1,2-diklór-tetrafluor-etánt keverünk hozzá. Továbbra is keverés közben a szuszpenziót körülbelül -50 °C hőmérsékletre lehűtjük és állandó keverés közben 13,86 g-os adagokban alumíniumból készült edényekbe töltjük le, melyeket ezután a kereskedelemben szokásosan kapható adagolószeleppel lezárunk (például a Riker cég fémből készült adagoló szelepével/ 3M). Az adagolószelep olyan, hogy egy-egymegnyomásra 0,05 ml aeroszol-szuszpenziót bocsát ki, így adagonként 1 mg azelasztinhidrokloridot és 0,5 mg reproterol-hidrokloridot tartalmazó aeroszol szabadul fel ebből a kiszerelési formából. 6. példa 400 mg teofillin-monohidrátot és 5 mg azelasztin-hidrokloridot tartalmazó késleltetett hatású 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
