200925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azelasztint és teofillint vagy azelasztint és ß-mimetikumot tartalmazó szinergetikus gyógyszerkombinációk előállítására
HU 200925 B és butil-glikolát. Különböző hosszúságú szénlánccal rendelkező alkoholok (mint pl. propilénglikol, polietilénglikol), adipátok (így dietil-, di-(2metoxi- vagy -etoxietil-adipát); valamint a benzofenon, a dietil- és a dibutil-szebacát, -szukcinát és -tartarát; a dietilénglikol-dipropionát, az ctilénglikol-diacclát, -dibulirát és -dipropionát; a tributil-foszfát, a tributirin; a polietilénglikol-szorbitán-monooleát, valamint a szorbitán-monooleát. Oldatok előállítására például a víz vagy a fiziológiai szempontból elviselhető szerves oldószerek jönnek tekintetbe. Ez utóbbiakra példaképpen az etanolt, az 1,2-propilénglikolt, a poliglikolokat és ezek származékait, a dimetil-szulfoxidot, a zsíralkoholokat, a triglicerideket, a glicerin részleges észtereit, a paraffinokat és ezekhez hasonlókat említjük meg. Injekciós úton beadható oldatokhoz vagy szuszpenziókhoz például a nem toxikus és parenterálisan elfogadható hígítószerek vagy oldószerek jönnek tekintetbe. Ilyenek például a víz, az 1,3-butándiol, az etanol, az 1,2-propilénglikol, a poliglikolok és víz elegye, a Ringcr-oldat, az izotóniás nátrium-klorid-oldat, illetve az olajok, amelyek hidráivá is lehetnek, a zsírsavaknak (így az olajsavnak) szintetikus úton előállított mono- vagy digliceridjeit is beleértve. A gyógyszerkészítmények előállításánál az ismert és szokásosan használt oldásközvetítőket, illetőleg emulgeátorokat használhatjuk. Oldásközvetítőként és emulgeátőrként pl. az alábbiak jönnek tekintetbe: poli(vinil-pirrolidon), a szorbit zsírsavas észterei, mint pl. a szorbitán-trioleát, a foszfatidok, mint pl. a lecitin; az akácia, a tragant, a polioxietilezett szorbitán-monoleát és a szorbitán egyéb etoxilezett zsírsavas észterei, a polioxietilezett zsírok és a polioxietilezett oleotrigliceridek, a linolizált oleotrigliceridek, zsíralkoholokkal képezett polietilén-oxid kondenzációs termékek, alkil-fenolok, illetve zsírsavak, valamint az l-metil-3-(2-hidroxi-etil)-imidazolidon-(2). A fentiekben használt „polioxietilezett kifejezés azt jelenti, hogy a szóban forgó anyagok polioxietilén-láncot tartalmaznak, melyek polimerizációsfoka általában 2-40, különösen 10 és 20 között van. Az ilyen polioxietilezett anyagokat például úgy lehet előállítani, hogy hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületeket (így például mono- vagy diglicerideket; vagy pedig telítetlen vegyületeket, így például olyanokat, melyek olajsav-maradókot tartalmaznak) etilén-oxiddal reagáltatunk (például 1 mól gliceridre számítva 40 mól etilén-oxid). Az oleotrigliceridekre példaképpen az olívaolajat, a földimogyoró-olajat, a ricinusolajat, a szezámolajat, a gyapotmagolajat és a kukoricaolajat nevezzük meg. Lásd még Dr. H.P. Fiedler „Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971,191-195. oldal. Mindezeken túlmenően a készítményekhez még konzerválószereket, stabilizátorokat, pufferanyagokat, mint például kalcium-hidrogén-foszfátot, továbbá kolloid alumínium-hidroxidot, ízjavító szereket, édesítőszereket, színezékeket, antioxidánsokat és komplexképzőket, mint például etilén-diaminotetraecetsavat és ezekhez hasonlókat is adhatunk. 9 Adott esetben a hatóanyag-molekula stabilizálása céljából fiziológiailag elviselhető savakkal vagy pufferekkel a készítményeket 3-7 közötti pH-értékre állítjuk be, mimellett általában a közel semleges pH-tól a gyengén savas pH-ig (pH = 5) terjedő pH-érték előnyös. Inhalálás útján alkalmazható adagolt aeroszolkészítményekhez hajtóanyagként (propellensként) például a fluorozott és klórozott szénhidrogének, mint például a triklór-fluor-metán, a diklór-difluormetán, a triklór-triíluor-etán, a szimmetrikus diklór-tetrafluor-etán, továbbá a dimetil-éter, a propán, a bután és a szén-dioxid jön tekintetbe. Antioxidánsként például az alábbiakat használhatjuk: nátrium-etabiszulfit, aszkorbinsav, galluszsav, a galluszsav alkil-éterei, butil-hidroxid-anizol, nirdihidroguajaretsav, tokoferol, valamint a tokoferol egy szinergistával kombinálva (ezek a nehézfémeket komplexképzéssel megkötik, ilyen például a lecitin, az aszkorbinsav és a foszforsav). A szinergetikus hatással rendelkező anyagok hozzátétele jelentős mértékben fokozza a tokoferol antioxidáns hatását. Konzerválószerként például a szorbinsav, a phidroxi-benzoesav észterei, így például rövidszénláncú alkil-észterei, a benzoesav, a nátrium-benzoát, a triklór-izobutil-alkohol, a fenol, a krezol, a benzetónium-klorid és a formalinszármazékok jönnek tekintetbe. A hatóanyag(ok) előkészítése mind a gyógyszerkészítmények, mind a galenusi készítmények céljaira a szokásos standardmódszerekkel történik. így például a hatóanyago(ka)t a segédanyagokkal és a vivőanyagokkal együtt keveréssel vagy homogenizálással alaposan összekeverjük. Ezt a műveletet például valamilyen szokásos keverőberendezésben végezzük, általában 20 és 80 °C közötti, előnyösen 20 és 50 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben szobahőmérsékleten. Ebben a tekintetben egyébként az alábbi alapvető irodalomra hivatkozunk: Sucker, Fuchs, Speiser; Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978. A gyógyszer alkalmazása történhet a bőrön vagy a nyálkahártyákon, illetőleg a testen belül, azaz például orálisan, enterálisan, pulmonálisan, rektálisan, nazálisán, vaginálisan, lingvinálisan, intravénásán, intraarteriálisan, intrakaridáiisan, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, intrakután és szubkután. A parenterális gyógyszeralakok esetében elsősorban sterilen készített vagy az előállítás után sterilizált készítményekről van szó. Bármelyik találmány szerinti kombináció olyan készítmény alakjában is lehet, melyben a kétféle típusú hatóanyag elkülönítetten formulázott alakban van és így azok külön-külön, illetve időben eltolódva fejtik ki hatásukat. Amennyiben a gyógyszerkészítmény ilyen elkülönítetten formulázott alakban van, úgy ezek az egyes hatóanyagokat az adagolási egységeknek megfelelően egymással összehangoltan tartalmazzák, vagyis a kombinált készítményeknél megadott mennyiségben, illetőleg az ott megadott tömeg viszonyoknak megfelelően. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
