200925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azelasztint és teofillint vagy azelasztint és ß-mimetikumot tartalmazó szinergetikus gyógyszerkombinációk előállítására
HU 200925 B A találmány tárgya eljárás azelasztint és teofillint vagy azelasztint és legalább egy ß-mimetikumot tartalmazó szinergetikus gyógyszerkészítmények előállítására. Az azelasztin egy asztmás állapot kivédésére alkalmas ismert gyógyszer-hatóanyag, melynek allergiaellenes és antihisztamin tulajdonsága van. Kémiai neve: 4-(p-klór-benzil)-2-[N-metil-perhidroazepinil(4)]-l-(2H)-ftalazinon és szerkezetét az (I) képlet ábrázolja. Az azelasztinnak és fiziológiai szempontból ártalmatlan savakkal képzett sóinak szignifikáns antihisztamin és allergiaellenes főhatásuk van, de emellett még mérsékeltnek mondható bronchospazmolitikus (vagyis a hörgők görcsös állapotát oldó) hatással is rendelkeznek. Azt találtuk, hogy az azelasztin és sói hatását teofillinnel vagy ennek valamilyen sójával, illetve valamilyen ß-mimetikummal vagy sójával meglepő módon növelni lehet és ezzel egyidejűleg a teofillin, illetve a ß-mimetikum bronchospazmolitikus hatása is szinergetikusan megnövekszik. A találmány szerinti kombinációkban levő hatóanyagok tehát kölcsönösen potencírozzák egymás hatását. A ß-mimetikumok alatt általában olyan gyógyszer-hatóanyagokat értünk, melyeknek kifejezett bronchospazmolitikus hatásuk van. Ilyen például a reptorral - azaz 7{3-[(ß,3,5-trihidroxifenil)-amino]-propil}-teofillin -, továbbá salbutamol - azaz az a-/(t-butil-amino)-metil/-4-hidroxi-m-xiIol-a,ocdiol a terbutalin - azaz az a-/(t-butil-amino)-metil/-3.5- dihidroxi-benzilalkohol -, a fenoterol - azaz 3.5- dihidroxi-a-[/(p-hidroxi-<x-metiI- fenetil)-amino/-metil]-benzilalkohol-, a proceterol - azaz a 2(lH)-kinolinon-8-hidroxi-5-[l-hidroxi-2-/(l-metil-etil)-amino/-butil]-, a Clenbuterol - azaz a 4-amino-a-/(t-butil-amino)-metil/-3,5-diklór- benzilalkohol - és az orciprenalin - azaz 3,5-dihidroxia/(izopropil-amino)-metil/-benzilalkohol. A jelen találmány célkitűzése az volt, hogy az eddigiekhez képest jobb gyógyszerkészítményeket nyújtson a köz számára, melyeknek asztmatikus állapotot megelőző (asztmaprofilaktikus), allergiaellenes és antihisztamin hatásuk jobb, egyúttal mind az embergyógyászatban, mind az állatgyógyászatban alkalmazhatók. A jelen találmány kombinált gyógyszerkészítmények előállítási eljárására, vagyis az azelasztin néven ismert hatóanyagnak és fiziológiai szempontból elfogadható sóinak ß-mimetikumokkal vagy teofillinnel vagy ezek fiziológiai szempontból elfogadható sóinak együtt való alkalmazására vonatkozik. A leírásban és az igénypontokban megadott tömeg mennyiségek, illetve tömegrészek minden esetben a tiszta hatóanyagokra vonatkoznak és nem a szóban forgó hatóanyagok sóira. Amennyiben sókat használunk, úgy ezek a mennyiségek a sók megváltozott molekulatömegének megfelelően módosulnak. Az azelasztint, valamint a ß-mimetikumokat előnyösen savaddiciós sók alakjában alkalmazzuk, mimellett sóként különösen a hidrogén-halogenidekkel képezett sók (mint például embonsawal, maleinsawal, citromsavval, borkősavval) képezett sók is szóba jöhetnek. A teofillint általában nem 1 használjuk só alakjában, de ha mégis erre sor kerülnek, úgy például a kolinnal (2-hidroxi-N,N,N-trimetil-etán) képezett sóját alkalmazzuk. Egy további lehetőség is fennáll: nevezetesen a teofillint egy molekulaasszociátum formájában használjuk. Ilyeneket képezhetünk példának okáért 2-amino-2- metil-propanollal 1:1 arányban, vagy etanol-aminnal 1:1 arányban, vagy magnézium-acetáttal 1:1 arányban, vagy N-metil-glükaminnal 1:1 arányban. Lehetséges még a teofillint etilén-diamminnal készült keverék vagy vegyület formájában is alkalmazni, ennek ismertetése megtalálható az Európai Gyógyszerkönyv II. kötetének 370-371. oldalán, vagy pedig a Német Gyógyszerkönyv (DAB 9) 1377-1378. oldalán. A találmány szerinti kombinációk az antihisztamin hatás vonatkozásában az additiv gyógyszerhatást meghaladó mértékű szinergizmust mutatnak például az úgynevezett spazmolizis-tesztben, mind a tiszta azelasztin, mind a tiszta teofillin vagy az egyes ß-mimetikumok antihisztamin hatásához képest. A találmány szerinti kombinációk esetében így egy meglepő, funkcionális szinergizmusról van szó; a szinergetikus hatás eléréséhez 1 tömegrész azelasztint 0,1-100 tömegrész ß-mimetikummal vagy 0,2-500 tömegrész teofillinnel együtt alkalmazunk. A találmány szerinti kombinációk hatását az alábbiakban következő kísérletek bizonyítják. A kísérletek során izolált tengerimalac-csípőbélen hisztamin-spazmus-tesztet végeztünk, melyekben például az azelasztin-dózist (hidrokloridja formájában) állandó értéken tartottuk és a teofillin, illetve a ß-mimetikum (pl. reproterol) dózisát változtattuk, mimellett mindig a bélspazmus gátlását határoztuk meg és fejeztük ki %-ban, a hisztamin által kiváltott és nem gátolt spazmushoz képest (szinergizmus-meghatározási módszer Magnus szerint). Az izolált tengerimalac-csípőbéldarabon végzett kísérleti módszer leírása: 400-600 g testtömegű, mindkét nemű tengerimalacokat tartójukra mért ütéssel elkábítottuk, majd az állatokat kivéreztettük. Ezután kipreparáltuk az állatok vékonybelének azt az alsó szakaszát, amely a vastagbélbe való átmenet utolsó 10 cm-e felett van. Ezeket hideg Tyrode-oldattal átöblítettük, majd 1 óra hosszat hűtőszekrényben inkubáltuk. Ezt követően a kipreparált beleket 3-4 cm hosszú darabokra vágtuk szét, majd ezeket egy megfelelő edénybe 37 °C hőmérsékletű Tyrode-oldatban, izotóniás körülmények között, karbogén gázkeverék átáramoltatása közben 2 g tömeggel történő előfeszítéssel felfüggesztettük [a Tyrodeoldat egy szabványos fiziológiás tápoldat, amely glükózt tartalmaz és ozmótikus nyomása a vérrel azonos, míg a karbogén 95% oxigénből és 5% széndioxidból álló gázkeverék]. Körülbelül 30 percig tartó várakozás után - ami alatt a rendszer egyensúlyba került - mértük azt a kontrakciót, ami a hisztamin standardizált spazmogén koncentrációjú (2 x 10'7 mól/liter) oldatának hozzáadására bekövetkezett. Miután a konstans standard-spazmus értékét (+/-10% a középértéktől) megkaptuk, a kombináció mindkét összetevőjének spazmolitikus hatását külön-külön meghatároztuk az előre várha-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
