200924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás terfenadint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HJ 200924 B A találmány tárgya eljárás gyors hatóanyagfelszabadulást biztosító, szilárd gyógyszerkészítmény előállítására, melynek hatóanyaga az a-[4-(l,l-dimetil-eti!)-fenil]-4-(hidroxi-difenil-metil)-l-piper idin-butanol vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sója. A 3,878,217, a 4,254,129 és a 4,285,957 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások különböző piperidino-alkanol-származékokat említenek, mint antihisztamin, allergia elleni és tüdőtágító hatású vegyületeket. Ezek között szerepel az a-[4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]-4-(hidroxi-difenil-me til)-l-piperidin-butanol, (terfenadin), mely a kereskedelemben szilárd egység-dózisformájú, a szezonális allergiás eredetű náthák kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményként kapható. A 2,448,133 számú német szabadalmi leírás parenterálisan alkalmazható, folyékony készítményeket, a 111,144 számú európai szabadalmi leírás késleltetett hatóanyagleadású, a 173,293 számú európai szabadalmi leírás szintén késleltetett hatóanyagleadású, de magas hőmérsékleten olvadó készítményeket ismertet. A piperidino-alkanol-származékok általában csak minimális mértékben oldódnak vízben, ezért nagyon fontos, hogy az egy vagy több ilyen vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményekben olyan terápiásán inaktív adalékokat alkalmazzunk, melyek szájon át történő bevétel után biztosítják a hatóanyagok) azonnali és hatásos abszorpcióját és biológiai hozzáférhetőségét. Vizsgálataink célja olyan eljárás kidolgozása volt, melynek során előállított gyógyszerkészítmények orális beadás után e vegyületek azonnali abszorbeálódását és biológiai hozzáférhetőségét biztosítják. A találmány tárgya eljárás hatóanyagként terfenadint vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó, orális beadásra szánt gyógyszerkészítmények előállítására, mely készítmények biztosítják a hatóanyag azonnali felszabadulását. A szóbanforgó készítmények antihisztaminként, allergia elleni szerként és horgőtágítóként alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított, orális beadásra szánt készítmények a terfenodinból vagy sójából terápiásán aktív mennyiséget, valamint 2- 50 tömeg% kalcium-karbonátot és 0,1-6 tömeg% nem-ionos vagy kationos felületaktív anyagot tartalmaznak a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva. Ezen túlmenően tartalmazhatnak egy vagy több, a gyógyszeriparban jólismert és terápiásán bevált közömbös (inert) adalékanyagot. A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket beadhatjuk orálisan célszerűen tabletták, drazsék, porok, bevonatos tabletták, keményvagy lágyzselatin kapszulák alakjában. A terápiásán hatásos mennyiség az a mennyiség, mely egyszeri vagy többszöri orális beadás után a kívánt terápiás (antihisztamin, antiallergiás vagy hörgőtágító) hatást idézi elő. A dózisonkénti hatásos mennyiség széles határok - kb. 0,01 és kb. 20 mg/testtömeg/kg - között változhat. Előnyösen alkalmazhatók az olyan gyógyszerkészítmények, melyeknek egységdózisa kb. .10 mg és kb. 150 mg kö1 zötti hatóanyagot tartalmaz. Különösen előnyösek azon készítmények, melyeknek egységdózisa 40 és 70 mg közötti, valamint azok, melyeknek egységdózisa 110 és 130 mg közötti érték. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben alkalmazható nem-ionos felületaktív anyagok a poli(oxi-etilén-szorbitán) zsírsavészterei és azok a poli(etilén-glikol)ok, melyeknek átlagos molekulatömeg kb. 4000 és kb. 9000 közé esik. Előnyösen alkalmazható a Polysorbate 80 (Tween 80 néven ismert, mely egy mono-9-oktadekanoát poli(oxi-l,2-etanedil)-származék) és a kb. 8000-es átiagmoltömegű poü(etilén-glikol). Az eljárásnál alkalmazható kationos felületaktív anyagok, melyek pozitív töltésű ionokat és viszonylag hidrofób molekularészeket tartalmazó vegyületeket foglalnak magukba, a kvaterner ammóniumsók. Ezek előnyös képviselője a cetil-piridinium-klorid. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben a nem-ionos vagy kationos felületaktív anyag mennyisége 0,1-6 tömeg%, előnyösen 0,5-től 4tömeg%-ig, a legelőnyösebben, 1 tői 3 tömeg%-ig terjedhet. A készítményben a kalcium-karbonát mennyisége 2-50 tömeg% között, előnyösen 2 és 25 tömeg%, a legelőnyösebben 12 és 15 tömeg% között változhat. A szakmában jártasak számára nyilvánvaló, hogy a kalcium-karbonát részben vagy egészben helyettesíthető más, gyógyászatilag elfogadható karbonát- vagy hidrokarbonát-sókkal, például nátrium-hidrogén-karbonátta. A kalcium-karbonát al kalmazása kedvező kezelési tulajdonságai miatt előnyös. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények tartalmazhatnak egy vagy több, terápiás szempontból közömbös anyagot, amint az a szakmában ismert és elfogadott gyakorlat. Ilyen terápiásán inert anyagok például a kötőanyagok, mint az előzselatinált keményítő, povidon, a cellulóz-származékok, mint metil-cellulóz, hidroxi-propil-metilcellulóz stb., a hagyományos hordozó- és töltőanyagok, mint laktóz, kukoricakeményítő, mikrokristályos cellulóz, a lubrikánsok, mint magnézium-, kalcium-, cinksztearát, sztearinsav, talkum, hidrogénezett növényolajok, csúsztatószerek, mint szilícium-dioxid, dezintegráló (a tabletta szétesését megkönnyítő) szerek, például a kukoricakeményítő származékai, mint például keményítő-glikolát-nátrium, édesítőszerek, színező és ízestő anyagok, antioxidánsok stb. Ezen adalékanyagok a készítményben 95 tömeg%-ig terjedő mennyiségben lehetnek jelen. A szakmában jártasak a szokásos eljárások ismeretében könnyen meg tudják határozni a választott dózisformához megfelelő adalékanyagokat és azok mennyiségeit. Szilárd egységdózisformához az adalékanyagok egyik előnyös kombinációja példul: kb. 25-45%, előnyösen kb. 30% előzselatinált kukoricakeményítő kb. 20-40%, előnyösen kb. 35% mikrokristályos cellulóz, kb. 1-10%, előnyösen kb. 5% keményítő-glikolát-nátrium, kb. 0,1- 1,0%, előnyösen kb. 0,55 t% magnézium-sztearát. Az adalékanyagok egy másik előnyös kombinációja, ugyancsak szilárd egységdózisformához: kb. 50- 70%, előnyösen kb. 59% mikrokristályos cellulóz, 2 gr 10 15 20 25 30 35 40 45 60 65 2
