200916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dekongesztív és antihisztamin hatású kombinált gyógyszerkészítmény előállítására
1 HU 200916 B 2 kapott finom granulátumot összekeverjük, s egy keverőben tovább keverjük. Ezt követően a keverékhez adunk 191,3 g alábbi összetételű keveréket: 10 g pszeudoefedrin hidroklorid, 87,5 g mikrokristályos cellulóz, 62,5 g elözselatinált gabonakeményítő és 31,3 g nátrium- keményítő-glikolát. A két keveréket jól összehomogenizáljuk, majd hozzáadunk 3,0 g szitált magnézium-stearátot és addig folytatjuk a keverést, amíg megfelelően homogén keveréket nem kapunk. C. lépés: tablettapréselés a. sajtolt drazsé: A belső mag granulátumot (A. keverék) egy tablettaprésbe töltjük és 290-310 mg átlagsúlyú magokat préselünk; keménységük 1-7 kg (Schleuninger), vastagságuk 4,5-5,5 mm. Ezután a belső mag tablettákat egy B. keverékkel megtöltött tablettaprésbe töltjük és a belső mag köré préseljük a külső bevonatot, ílymódon kialakítva a sajtolt drazsét. Körülbelül 1000 tablettát készítünk ílymódon, átlagsúlyuk 835-905 mg, keménységük 5-15 kp (Schleuninger), NMT porlékonyságuk 1 %. b. rétegezett tabletta: az A keverékből és a B. keverékből készített granulátumokat valamilyen, közönséges többréteges tabletták készítésére alkalmas tablettaprésbe töltjük. Olyan tablettákat készítünk, ahol az egyik réteg az A. keverékből, a másik réteg a B. keverékből áll. Az A. keverékből készült réteg átlagsúlya 290-310 mg. Körülbelül 1000 tablettát készítünk ilyen módon, átlagsúlyuk 835-905 mg. 2. példa Hatóanyagkildódás a találmány szerinti eljárással előállított tablettából Huszonöt, találomra kiválasztott nőbetegnél vizsgáltuk az alábbi összetételű tablettából a hatóanyagok kioldódását. Hatóanyag Mennyiség mg/tabletta Összetétel t% Bevonat Terfenadin 60 10,53 Polisorbát 80 17,5 3,07 Kalcium-karbonát 87,5 15,35 Mikrokristályos cellulóz Előzselatinizált 173,2 30,39 gabonakeményítő 187,5 32,89 Keményítő nátrium-glikolát 31,3 5,49 Magnéziumsztearát 3,0 0,53 Pszeudoefedrin HCL 10 1,75 Mag Pszeudoefedrin HCL 110 36,67 HPMC (2208; 4 Pa.s) 108,0 36,00 Laktóz (vízmentes) 61,0 20,33 Na-lauril-szulfát 15,0 5,00 Szilikon-dioxid (amorf) 1,5 0,50 Cink sztearát 4,5 1,50 A terfenadin biológiai hasznosíthatóságát a terfenadin metabolit plazma-koncentrációjával (ng/ml), a pszeudoefedrin biológiai hasznosíthatóságát pedig a pszeudoefedrin plazma- koncentrációjával (ng/ml) fejeztük ki. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza. Idő (óra) Plazma-koncentráció (ng/ml) Pszeudoefedrin Terfenadin 0 0,00 0,00 0,5 27,10 7,01 1 70,78 80,05 2 179,64 178,89 3 253,99 189,86 4 305,20 156,80 6 314,02 88,60 8 264,29 60,39 12 163,05 31,28 18 80,72-24 49,66 — Az eredmények mutatják, hogy a 120 mg pszeudoefedrint és 60 mg terfenadint tartalmazó, találmány szerinti eljárással előállított tabletta azonnali terfenadin-leadást és késleltetett pszeudoefedrin-leadást biztosít. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás többszörösen sajtolt, legalább két különálló zónát tartlmazó tabletta formájú gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy- egy hordozóanyagot és dekongesztív terápiában hatásos mennyiségű pszeudoefedrint vagy valamely gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját tartalmazó A. keverékből - ahol a hordozóanyag i. egy vagy több, az A. keverék mennyeségére nézve 18-50 tömeg % gyógyászatilag alkalmazható vízoldható nem-ionos cellulózéter, ii. egy vagy több, az A. keverék mennyiségére nézve 2-20 tömeg % gyógyászatilag alkalmazható felületaktív anyag, és iii. egy vagy több más gyógyászatilag alkalmazható szokásos adalékanyag keveréke,- egy másik hordozóanyagot és antihisztamin terápiában hatásos mennyiségű a-[4-(l,l-dimetil-etil)fenil]-4-(hidroxi-difenil-metil)-l-piperidin-butanolt vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját tartalmazó B. keverékből - ahol a hordozóanyag i. a B. keverék mennyiségére nézve 0,5-25 tömeg % kalcium-karbonát, ii. a B. keverék mennyiségére nézve 1-10 tömeg % gyógyászatilag alkalmazható nem-ionos felületaktív anyag, és iii. egy vagy több más, gyógyászatilag alkalmazható adalékanyag keveréke, és amely B. keverék adott esetben valamilyen dekongesztív terápiában hatásos mennyiségű szimpatomimetikus gyógyszerként pszeudoefedrint vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját is tartalmazza, egy vagy több, A. keverékből álló különálló zónát és egy vagy több, B. keverékből álló különálló zónát tartalmazó dekongesztív és antihisztamin hatású kombinált gyógyszerkészítményt állítunk elő, azzal a feltétellel, hogy ha a gyógyszerkészítmény belső mag zónából és külső bevonati zónából álló sajtolt drazsé, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
