200916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dekongesztív és antihisztamin hatású kombinált gyógyszerkészítmény előállítására
HU 200916 B 2 A találmány tárgya eljárás új gyógyszerkészítmény előállítására, mely szimpatomimetikus hatóanyagként pszeudoefedrint vagy valamely savaddíciós sóját, valamint antihisztamin hatóanyagként a-[4-(l,l-dimetiletil)-fenil]-4-(hidroxi-difenil-metil)- 1-piperidin- butanolt vagy valamely savaddíciós sóját tartalmazza. A 3 878 217, 4 254 129 és a 4 285 957 számú USA-beli szabadalmi bejelentések különféle olyan piperidinil-alkanol-származékokat ismertetnek, amelyeket antihisztamin, antialergiás és hörgőtágító hatású szerként alkalmaznak. Ezek közé a piperidinoalkanolok közé tartozik az a-[4-(l,l-dimetil-etil)fenil]-4- (hidroxi-difenil- metil)-l-piperidin-butanol, amely szilárd gyógyszerformaként kereskedelmi forgalomban van, és amely évszakhoz kötött szénanátha kezelésére használátos. Ezek az antihisztaminok általában orálisan, naponta kétszeri egységdózisban beadva hatásosak akkor, ha az egységdózis a hatóanyag azonnali beadását biztosítja. Például, a-[4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]-4-(hidroxi- difenil-metil)-l-piperidin-butanol esetében az ajánlott dózis embereknél 60 mg naponta kétszer [Physicians’Desk Reference, 49, 1477 (1990) - E. R. Barnhart, Medical Economics Company, Inc., ORADELL, New Jersey]. Különböző szimpatomimetikus (sympathycus működést fokozó) gyógyszerek, így a pszeudoephedrin, phenilephrin és phenilpropanolamin esetében a szakemberek véleménye, hogy ezek hatékony terápiás szerek az ormyálkahártya-vérbőség kezelésében. Gyakran antihisztam inokkal együtt adják be őket, ha a szénanátha következtében kialakult vérbőség enyhítése a kezelés célja. Ezek a szimpatomimetikus gyógyszerek általában úgy hatásosak, ha orálisan, naponta négyszeri egységdózisban adják be őket, a hatóanyag rögtöni leadását biztosítva. Például, a pszeudoefedrin hidroklorid ajánlott dózisa felnőtt pácienseknél 60 mg minden 6 órában beadva naponta négyszer [Handbook of Nonprescription Drugs, 7, 137-138, (1982), American Pharmaceutical Association, Washington], Ismeretes, hogy jó eredmény érhető el, ha az antihisztaminokat és a szimpatomimetikus gyógyszereket együtt alkalmazzák a kezelés során, azonban problémát okoz az, hogy célszerűen az antihisztaminokat naponta kétszer a szimpatomimetikus szereket pedig naponta négyszer kell beadnia a betegnek. A gyógyszeradagolás gyakran nem megfelelő módon történik, mely a terápiát negatív értelemben befolyásolja. Vizsgálataink célja az volt, hogy olyan gyógyszerkészítményt állítsunk elő, mely együtt tartalmazza a két, különböző hatású hatóanyagot, megoldva azt a problémát, hogy a szimpatomimetikus szeméi - ellentétben az antihisztaminnal - nem előnyös a naponta kétszeri beadásra alkalmas egységdózis, mely azonnali hatóanyagleadást biztosít. A találmány tárgya tehát eljárás tabletta formájú gyógyszerkéyzítmény előállítására, mely egy dekongesztív terápiában hatásos mennyiségű szimpatomimetikus gyógyszert tartalmazó, késleltetett hatóanyagleadást biztosító keverékből készült különálló zónából, valamint egy antihisztamin terápiában hatásos mennyiségű hatóanyagot és adott esetben egy dekongesztív terápiában hatásos mennyiségű szimpatomimetikus szert tartalmazó, azonnali hatóanyagleadást biztosító keverékből készült különálló zónából áll. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás többszörösen sajtolt, tabletta formájú gyógyszerkészítmény előállítására oly módon, hogy sajtolással legalább két különálló zónát tartalmazó tablettát alakítunk ki. a. Valamilyen hordozóanyagból és dekongessztív terápiában hatásos mennyiségű, szimpatomimetikus hatású pszeudoeffedrinből vagy annak gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sójából képzett A. keverékből - ahol a hordozóanyag i. egy vagy több, gyógyászatilag alkalmazható vízoldható nemionos cellulózészter, amelynek mennyisége az A. keverék mennyiségének 18-50 tömeg %-a, ii. egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható felületaktív anyag, amelynek mennyisége az A. keverék mennyiségének 2-20 tömeg %-a, és iii. egy vagy több más, gyógyászatilag alkalmazható adalékanyag keveréke, és b. egy második hordozóanyagból és az antihisztamin terápiában hatásos mennyiségű a-[4-(l,l-dimetil-etil)fenil]-4-(hidroxi- difenil-metil)-1 -piperidin-butanolból, vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sacvaddíciós sójából képzett B. keverékből - ahol a második hordozóanyag i. kalcium-karbonát, melynek mennyisége a B. keverékmennyiségének 0,5-25 tömeg %-a, ii. egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható nemionos felületaktív anyag, melynek mennyisége a B. keverék mennyiségének 1-10 tömeg %-a, és iii. egy vagy több más, gyógyászatilag alkalmazható adalékanyag keveréke és amely B. keverék adott esetben valamilyen dekongesztív terápiában hatásos mennyiségű szimpatomimetikus gyógyszerként pszeudoefedrint vagy annak gyógyászatilag alkalmazmazható savaddíciós sóját tartalmazza, azzal a feltétellel, hogy ha a gyógyszerkészítmény magot és ezt körülvevő bevonatot tartalmazó drazsé, akkor a belső magot képző zónát az A. keverékből a külső bevonatot képző zónát a B. keverékből képezzük. A „szimpatomimetikus gyógyszer” kifejezés általában olyan szert jelent, amely terápiában hatásos az ormyálkahártya-vérbőségtől szenvedő páciensek esetében. Amint az nyilvánvaló a szakemberek számára, a találmány szerinti készítménynél használt szimpatomimetikus hatású pszeudoefedrin szabad amin vagy gyógyászatilag alkalmazható sói formájában egyaránt alkalmazható. A „gyógyászatilag alkalmazható só” kifejezés szerves vagy szervetlen sókat jelent; ide tartoznak például a sósavval, hidrogén-fluoriddal, kénsavval, szulfonsavval, borkősavai, fumársavval, hidrogén-bromiddal, glikolsavval, citromsavval, maleinsavval, fumársavval, foszforsavval, borostyánkősavval, ecetsavval, salétromsavval, benzoésavval, aszkorbinsavval, p-toulol-szulfonsavval, benzolszulfonsavval, naftalinszulfonsavval, propionsavval képzett sók. Előnyös savaddíciós sók a sósavas, kénsavas vagy borkősavas sók. A fenti savaddíciós sókat az irodalomból jól ismert eljárásokkal állítjuk elő. Egy szimpatomimetikus gyógyszer dekongesztív terápiában hatásos mennyisége az a mennyiség, amely orális beadáskor a kívánt dekongesztív terápiás hatást biztosítja és amely mennyiség a szakember számára könnyen meghatározható. A terápiában hatásos mennyiség meghatározásában számos faktort kell tekintetbe venni, ilyenek például a beadandó vegyület milyensége, a beadott gyógyszerkészítmény biológiai hasznosíthatósági tulajdonságai, a kiválasztott dózisforma, stb. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
