200912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gombás fertőzések kezelésére alkalmas gyógyászati hatóanyag helyi alkalmazására használható, kettős oldószerrendszert tartalmazó készítmény előállítására
1 HU 200912 B 2 oldószerként benzil- alkoholt, egy vagy több illékony oldószert és gyógyászatiig hatásos mennyiségben griseofulvint vagy más, gombás betegségek kezelésére alkalmas hatóanyagot tartalmaz. Meglepő módon úgy találtuk, hogy ez a kompozíció különösen alkalmas arra, hogy a griseofulvin gombás bőrfertőzés kezeléséhez szükséges hatásos mennyiségét helyileg alkalmazva biztosítsa. A találmány szerinti kompozícióval a gombafertőzéses bőrbetegségek különböző típusait lehet gyógyítani. Ezt a kompozícót leginkább például a tinea pedis, a tinea capitis és tinea corporis fertőzéseknél használhatjuk. Ezeket a fertőzéseket számos gomba okozhatja, például a következő törzsekbe tartozók: trichophyton, microsporum vagy epidermophyton. Ezen fertőzések gyógyítására gombaölőszerként griseofulvint, melyet az (I) képlet ír le, vagy más, gombás betegségek kezelésére alkalmas hatóanyagot használhatunk, így pl. (II) képletű miconazole-nitrátot, (III) képletű clotrimazolt. A találmány szerinti eljárással előállított kompozíció minimum 0,05 tömeg %-ban, előnyösen 0,5-3 tömeg %, legelőnyösebben 1 tömeg % körüli mennyiségben tartalmazza a gombaölőszert. Vivő oldószerként - mint mondottuk - a legelőnyösebb a benzil- alkohol. Azt tapasztaltuk, hogy a benzil-alkohol különösen alkalmas a griseofulvin vivő oldószerként. A kompozíció általában 5-15 tömeg % benzil-alkoholt tartalmaz, de a legkedvezőbb a 10 % körüli mennyiség. Meglepődve tapasztaltuk, hogy a griseofulvin magasabb koncentrációban - például 8- 20 % - is oldódik a benzil-alkoholban szobahőmérsékleten, illetve, ami még érdekesebb, magasabb, kürölbelül 32 °C - hőmérsékleten, ami a beteg bőre hőmérsékletének felel meg, ahol a kompozíciót alkalmazzuk. Ez biztosítja, hogy az illékony komponens elpárolgása után visszamaradó benzil-alkohol rétegben a griseofulvin oldódni fog. Meglepődve tapasztaltuk továbbá, hogy a griseofulvin benzil-alkoholban oldatban marad az illékony komponens távozása után és a benzilalkoholos oldat a bőrön marad, még ha csak egy vékony réteg formájában is, elég hosszú ideig ahhoz, hogy a griseofulvin felszívódjon a bőrbe. Az illékony oldószer a kompozíció főtömegét alkotja általában 95-75 tömeg %-ban, előnyösen 90 tömeg % körüli mennyiségben. Több illékony oldószert is felhasználhatunk a kompozíció készítéséhez azzal a kikötéssel, hogy az illékony oldószer forráspontja nem okoz illékonyság csökkenést. A megfelelő illékony oldószerek, a teljesség igénye nélkül: izopropanol, aceton, n-propanol, propilénglikol, etanol és butilalkohol. Itt kell megjegyeznünk, hogy a használt illékony oldószereknek összeférhetőeknek kell lenniök a benzil-alkohollal és oldaniuk kell a griseofulvint. A találmány szerinti eljárással előállított kompozíciók egyéb összetevőket és adalékanyagokat is tartalmazhatnak, így például más gombaölőszereket, oldószereket, keratolitikus anyagokat, gombaölő hatású és oldószer kapacitással rendelkező alifás vegyületekeket (például undecil sav). A kompozíció egy második gombaölőszer, például miconazole-nitrát, thiapendazole, tolnaftate vagy clotrimazole gyógyászatilag hatásos mennyiségét, előnyösen 0,05-3 tömeg %-ban tartalmazza. A találmány szerinti eljárással előállított kompozíciók ismert technikával készíthetők el, például az oldószerek előkészítése és keverése, majd a griseofulvin és a többi adalékanyagok oldása. Előnyösen 5 először a griseofulvint oldjuk a benzil-alkoholban olyan mennyiségben, amely biztosítja a végső elegyben a kívánt griseofulvin-koncentrációt. A benzilalkohol mennyiségét, amelyben griseofulvint oldjuk, szintén úgy kell meghatározni, hogy az a benzilalkohol 10 kívánt koncentrációját biztosítsa a végső elegyben. Ezután ezt a benzilalkoholos griseofulvin oldatot elegyítjük a kívánt illékony oldószerrel, például izopropanollal. Egyéb adalékanyagokat a griseofulvinnal együtt oldhatunk a benzil- alkoholban. 15 A griseofulvin oldását a benzil-alkoholban megvalósíthatjuk szobahőmérsékleten, de előnyösebb, ha a griseofulvin és a többi adalékanyag oldása előtt 40-50 'C-ra melegítjük a benzil- alkoholt. Ez meggyorsítja a griseofulvin oldódását a benzil- alkoholban. 20 A griseofulvint lehetőleg mikrokristályos formában alkalmazzuk. A benzil-alkohol-griseofulvin oldat elegyítését az illékony oldószerrel vagy oldószerekkel szobahőmérsékleten végezzük. A kapott kompozíciót közvetlenül a fertőzés helyén 25 alkalmazzuk. Az alkalmazás után az illékony oldószer vagy oldószerek gyorsan el fognak párologni a beteg testhőmérsékletének következtében, az érintett felületen hátrahagyva egy vékony benzil-alkohol-griseofulvin filmet. Meglepődve tapasztaltuk, hogy az illékony 30 komponens eltávoztával a benzil-alkoholban töményebb formában maradó griseofulvin sem válik ki a benzil-alkoholból. Ez azért fontos, mivel a kivált griseofulvin nem lenne olyan állapotú, hogy felszívódjon. Továbbá, a benzil-alkohol elég stabil a beteg 35 bőrének adott hőmérsékletén ahhoz, hogy elegendő ideig maradjon a bőrön, hogy a felszívódás végbemenjen. A kompozíció megfelelő eszközzel (például vatta tampon, szemcsepp vagy spray) a fertőzés helyén 40 alkalmazható. A kompozíciót olyan mennyiségben alkalmazzuk a fertőzött területen, amely gondoskodik a benzil-alkohol-griseofulvin oldat vékony rétegéről, az illékony oldószer elpárolgása után. A kompozíció pontos mennyisége nem kritikus, de a túlzott fölös- 45 legben történő alkalmazás nem előnyös. A kompozíció használata biztosítja, hogy a griseofulvin a felszívódáshoz szükséges ideig a beteg bőrén levő vékony rétegben oldva maradjon. Továbbá a griseofulvin a kompozícióban történő helyi alkal- 50 mazása lehetővé teszi mennyiségének csökkentését a szájon át történő alkalmazáshoz képest. Ez csökkenti a griseofulvin szájon át történő alkalmazásakor fellépő kockázatot és az oldószer okozta bőr irritáció lehetőségét. 55 A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül. 1. példa A találmány alapján a következő összetételű ele- 60 gyet készítettük el: tömegrész griseofulvin 1 benzil-alkohol 10 aceton 40 65 izopropanol 50 4
