200912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gombás fertőzések kezelésére alkalmas gyógyászati hatóanyag helyi alkalmazására használható, kettős oldószerrendszert tartalmazó készítmény előállítására
1 HU 200912 B 2 A találmány gyógyászatilag aktív anyag helyi alkalmazására használható kettős oldószer rendszert tartalmazó készítménnyel foglalkozik, mely dermatomikózis, gombafertőzések kezelésére használható. Számos esetben kívánatos a gyógyászatilag aktív komponens helyi alkalmazása. Egyik ilyen terület a gombás bőrfertőzések kezelése. A gombás bőrfertőzést embereknél és állatoknál az epidermis elszarusodott részében, hajban és a körmök tájékán a gombák elterjedése okozza. Számos gomba, mint pl. a T. rubrum, a Microsporum caris, a T. interdigitale és más ismert törzsek képesek ilyen fertőzést okozni. Az ilyen típusú fertőzések kezelésének jellemző megoldása egy vagy több gombaölő anyag, például griseofulvin, dotrimazole, miconazole-nitrát és thiapendazole adagolás szájon át vagy helyileg - a gombaölő anyagtól függően. Amíg bizonyos gombaölő anyagok alkalmazhatók akár helyileg, akár szájon át, addig másokat, például griseofulvint általában csak szájon át alkalmaznak. A griseofulvin jellemző alkalmazása olyan gombás bőrfertőzések kezelésében van, amikor más helyi gombaölő anyagok sikertelennek bizonyulnak. A griseofulvin szájon át alkalmazva hatásos, gondot jelent azonban mérgező, illetve rákkeltő volta. Feltételezik, hogy ez a veszély csökkenthető, ha sikerült megoldani a griseofulvin helyi alkalmazását. A griseofulvin helyi alkalmazását a megfelelő vivőanyag hiánya okozza, mert a griseofulvin szilárd vagy por formában nem alkalmazható és nem szívódik fel az epidermisen keresztül. A griseofulvin vízben oldhatatlan és csak gyengén oldódik a megszokott, gyógyászati vivőanyagként általánosan használt oldószerekben, mint például DSO, DMFA és aceton. A következő cikkek a griseofulvin helyi felhasználását tárgyalják különböző vivőrendszereket alkalmazva. „Topical griseofulvin therapy of that which is called tinea pedis”, Goldman et al, ASMC Dermato-Venereologica, 454-460 oldal, 39. sor (1959); „The activity of various topical griseofulvin preparations and the appearance of oral griseofulvin in the stratum comeum”, Kinght, Brtish Journal of Dermatology, 91, 49-55 (1974); „Topically applied griseofulvin in the treatment of superfical dermatomycoses in Egypt”, H. Abgel-Aal et al., Journal International Medical Research, 5, 382-286 (1977); „Topically applied griseofulvin in prevetion and treatment of Trichophyton mentagrophytes” Epstein et al, Archives of Dermatology, 111, 1293-1296 (1975. október); „Evaluation of the effectiveness of griseofulvin, tolnaftate, and placebo in the opical therapy of superficial dermatophytoses” Zarowny et al, The Journal of Investigative Dermatology, 64, 268-272 (1975); „Topical tratment of experimental ringworm in guinea pigs with griseofulvin in dimethylfoxide” Post and Saunders, Canadian Veterinary Journal, 20, 45-48 (1979, február); „Topically applied antifungal agents” Wallace et el, Arhives of Dermatology, 113, 1539-1542 (1977. november). E cikkek alapján, a vivőrendszereket általában feloszthatjuk nagy illékonyságú oldószerekre, olajos oldószerekre és kenőcsökre. Néhányat ezen vivőrendszerek közül alkalmatlannak találtak, vagy ha részlegesen alkalmasak voltak is, más hátrányt mutattak. Általában a nagy illékonyságú oldószerek, mint például az alkohol, elillantak mielőtt a griseofulvin felszívódott volna a bőrbe, a bőrfelületen maga után hagyva a griseofulvin port. Az olajos oldószerek vagy kenőcs vivőanyagok potenciálisan alkalmas vivőanyagnak bizonyultak ugyan, de mivel relatíve nagy mennyiségben alkalmazták, még hosszabb idő eltelte után is olajos réteg maradt a bőrön. Néhány oldószer, például triklóretanol és DMSO hatásosnak bizonyult, ezek azonban irritálták a bőrt hosszabb kezelési idő alatt. Helyi alkalmazású griseofulvin kompozíciókat ismertet 3 899 578 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is. A leírt kompozíciók a griseofulvint valamilyen magas forráspontú, illékony oldószerben oldva tartalmazzák, például propilén- karbonátban, dimetil-ftalátban, 3-fenoxi-propanolban, 4- klórfenoxi-etanolban, fenoxi-etanolban, eugenolban és benzil- alkoholban. A leírtak szerint a legmegfelelőbb oldószer vivőanyag a benzil-alkohol és dimetil-ftalát, propilén-karbonát vagy eugenol kombinációja. Az alkalmas kompozíció etanol, n-propanol, izopropanol, propilénglikol vagy glicerin hígítószert tartalmazhat. Mindazonáltal az ismertetett kompozíciók - a használt nagy mennyiségű alacsony illékonyságú oldószer következtében - gélek, kenőcsök vagy paszták lehetnek, így ezek a kompozíciók az alkalmazás után hosszabb idő elteltével jelentős mennyiségű olajos maradékot hagynak. Ez késlelteti vagy akadályozhatja a griseofulvin felszívódását, mivel úgy gondolják, hogy a griseofulvin a kompozíció olajos fázisában marad. Tehát szükség van egy olyan oldószer vivőrendszer kidolgozására, amely nem irritálja a bőrt, nem hagy nagy olajos maradékot, késleltetve és akadályozva a gyógyászatilag aktív komponens felszívódását, és főleg amely alkalmas a griseofulvin helyi alkalamzására. A találmány célja egy egyedülálló oldószer vivőrendszer kidolgozása, amely gyógyászatilag aktív komponens, például gombaölő anyag helyi alkalmazására használható. Ez az oldószer vivőrendszer tartalmaz egy első, viszonylag magas forráspontú oldószert, és egy második, alacsony forráspontú oldószert, továbbá a gyógyászatilag aktív hatásos mennyiségét. A két oldószer kölcsönösen oldódik egymásban, illetve képesek feloldani az illető gyógyászatilag aktív anyagot. Az elegy helyi alkalmazásakor az alacsony forráspontú oldószer a beteg testhőmérsékletének következtében gyorsan el fog illanni, hátrahagyva a gyógyászatilag aktív komponens koncentrált oldatát a magas forráspontú oldószerben. Mivel a kezdeti elegy kis koncentrációban tartalmazza a magas forráspontú oldószert, a visszamaradó réteg eléggé vékony lesz ahhoz, hogy elősegítse a gyógyászatilag aktív komponens felszívódását a beteg bőrén keresztül a fent említett hátrányok nélkül. Jellemző megvalósítási módja a találmánynak a következő elegy: minimum 0,05 tömeg % griseofulvin, 5-15 tömeg % benzil-alkohol és a főtömeg egy vagy több gyógyászatilag megfelelő, alacsony forráspontú szerves oldószer. Ez a kompozíció alkalmas gombás bőrfertőzés helyi kezelésére. A 1A és 1B ábra sematikus ábrázolása az ismert típusú oldószer vivőrendszemek, a 2A és 2B ábra fjedig a találmányban leírt kettős rendszert szemlélteti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
