200785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gonadotropin releasing hormon antagonistái előállítására
11 HU 200785 B 12 van; az orális dózisok ennél magasabbak. A kezelést e peptidekkel általában ugyanúgy végezzük, ahogy a gonadotropin releasing hormon más antagonistáit klinikailag használják. E peptideket emlősöknek intravénás, szubkután, intramuszkuláris, orális, intranazális vagy intravaginális úton beadva gátolhatjuk és/vagy szabályozhatjuk a termékenységet, továbbá megfordítható módon visszaszoríthatjuk az ivarmirigyek aktivitását, például a korai nemi érés állapotéban, vagy besugárzásos vagy kemoterápiás kezelés során. A hatás kifejtéséhez szükséges dózisok nagysága az adagolás módjától és a kezelni kívánt emlős fajától függően változik. Egy tipikus dózisegység-forma a pepiidnek fiziológiás nátrium-klorid-oldattal készült oldata, ennek az oldatnak a beadásával testsúlykilogrammonként körülbelül • 0,1 mg és 2,5 mg közötti mennyiségeket tudunk adagolni. A peptideket orálisan szilárd vagy cseppfolyós gyógyszerformákban adagolhatjuk. Habár a jelen találmány szerinti eljárást annak előnyös változatai a írtuk le, úgy kell tekintenünk, hogy bizonyos - egy átlagosan képzett szakember számára nyilvánvaló - változtatásokat és módosításokat bevezethetünk anélkül, hogy eltérnénk a találmánynak az alábbi igénypontokban meghatározott oltalmi körétől. így például, a jelen találmány szerinti peptidekben alkalmazhatunk további, olyan helyettesítőket, amelyekről ismeretes, hogy nem változtatják meg jelentős mértékben a peptidek hatását. így például, az Rio csoport meghatározásában megadott csoportokkal egyenértékűnek tekintjük a glicin-metil-észtert, glicin-e.'il-észtert, glicin-hidrazidot és a szarkozin-amidot. A találmány egyes különös vonásait az alábbi szabadalmi igénypontok tartalmazzák. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az Ac-Ri-R2-R3-Ser-R5-R6-Leu-Arg-Pro-Rio általános képletü, ahol Rí--£-----» '-**'-* jelentése ß-(2-naftil)-D-alanil-, dehidro-prolil-vagy D-(4-klór)-fenilalanil-csoport, Rz jelentése D-(4-klór)-fenilalanil-, D-(4-fluor)-fenilalanil- vagy D-cC-metil-(4-klór)-fenilalanil-csoport, R3 jelentése D-triptofán- vagy ß-(2- -naftil)-D-alanil-csoport, Rs jelentése arginilcsoport, Re jelentése D-tirozil-, £-(2-naftil)-D-alanil- vagy D-arginil-csoport, és Rio jelentése glicil-amíd- vagy D-alavagy nil-amid-csoport, Rs jelentése D-arginil-csoport, R3 és Rs jelentése £-(2-naftil)-D-alanil-csoport, R2 a fenti, és Rio jelentése D-alanil-amid-csoport, dekapeptid-származékok előállításéra, azzal jellemezve, hogy egy Ac-Ri-R2-R3<X2)Ser(X3)-Arg(X5)-R6(X4 vagy X5)-leu-Arg(X5)-Pro-X6 általános képletü, ahol X2 jelentée hidrogénatom, vagy a triptofón indolgyűrűjének nitrogénatomjéhoz kapcsolódó, peptidkémiában önmagában ismert védócsoport, X3 jelentése hidrogénatom, vagy a szerin alkoholos hidroxilcsoportjának peptidkémiéban önmagában ismert védócsoportja; X4 jelentése hidrogénatom, vagy a tirozin fenolos hidroxilcsoportjának peptidkémiában önmagában ismert védócsoportja; X5 jelentése hidrogénatom, vagy az arginin nitrogénatomjainak peptidkémiában önmagában ismert védőcsoportja; és X6 jelentése Gly-0-CH2-( gyanta), D-Ala-0--CH2-(gyanta), Gly-NH-( gyanta), D-Ala-NH-(gyanta) képletü csoport, vagy glicin-amid- vagy D-alanin-amid, ahol a gyanta a peptidkémiában önmagában ismert gyantát jelent, védett dekapeptid-szérmazékról a peptidkémiában ismert módszerekkel lehasitjuk a védőcsoportokat, és az adott esetben jelenlevő gyan iá t. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás Ac-ß-D-2NAL-Ci^-Me4Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Arg-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 előállítására, azzal jellemezve, hogy a fenti dekapeptid-származéknak megfelelő védett és gyantához kötött dekapeptid-származékból indulunk ki. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás.Ac-/3- -D-2NAL-C-°^-Me4Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Arg-D-Tyr-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 előállítására, azzal jellemezve, hogy a fenti dekapeptid-származéknak megfelelő védett és gyantához kötött dekapeptid-származékból indulunk ki. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás Ac-/3- -D-2NAL-C.ci-Me4Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Arg-ß-D-2NAL-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 előállítására, azzal jellemezve, hogy a fenti dekapeptid-származéknak megfelelő védett és adott esetben gyantához kötött dekapeptid-származékból indulunk ki. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás Ac-dehidroPro-4F-D-Phe-/3-B-2NAL-Ser-Arg-ß- - -D-2NAL-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 előállítására, azzal jellemezve, hogy a fenti dekapeptid-származéknak megfelelő védett és adott esetben gyantához kötött dekapeptid-származékból indulunk ki. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás Ac-ß-D-2NAL-4Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-D-Arg-ß-D-2NAL-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 előállítására, azzal jellemezve, hogy a fenti dekapeptid-származéknak megfelelő védett és adott esetben gyantához kötött dekapeptid-származékból indulunk ki. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
