200784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos aminosav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

7

HU 200784 B

8

ci) N-fluorenilmetiloxikarbonU-lSR,3SRl5SR-2- -azabiciklo-[ 3.3.0 J-7-okté n-3-karbonsav-tercier-butilészter

Az lb) példa szerint nyert sav 3,0 g-ját -10 °C hőmérsékleten 8 ml piridinnel és 20 ml tercier-butanollal reagáltatunk 0,85 ml foszforoxiklorid hozzáadásával. 30 perc elteltével a hűtést megszüntetjük, majd szobahőmérsékleten, ezt követően 30 °C hőmérsékleten továbbkeverjúk a reakcióelegyet. A reakció befejeztével a reakcióelegyet vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatba óntjük,

etil-acetáttal extraháljuk, az extrakturaot megszárítjuk és végül vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen ciklohexán/etilacetát 4:1 arányú keverékében kromatográfiásan tisztítjuk.

Hozam: 1,2 g.

Rf érték: 0,6 (szilikagélen; ciklohexán/ /etilacetát 1:1 arányú keverékében futtatva; J2-oldatot használva előhívóként)

ez) Az lb) példa szerinti nyert vegyület 270 g-ját 2 g metilén-kloridban oldva 10 ml előzetesen kondenzált izobutilénnel 0,1 tömény kénsav jelenlétében reagáltatunk. A reakciókeveréket 10 bar nitrogénnyomás mellett 48 órán át autoklávba tesszük szobahőmérsékleten. A reakció lefutása után a reakciókeveréket metilénkloridban oldjuk, 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá és a metilénkloridos fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés vízzel hígítjuk, a vizes oldatot etilacetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szúrós után vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen ciklohexán/etilacetát 85:15 arányú oldószerelegyben futtatva tisztítjuk.

Hozam: 170 mg

Rf érték: 0,78 (kovasavgél; metilénklorid/ . /metanol 4:1, Jz előhívó)

Hi-NMR (CDCb; ppm); 1,35 (m, 9H); 1,8 (m, 1H); 2,1 (m, 1H); 2,45 (m, 2H) 2,82 (m, 1H); 4,18 (m, 2H); 4,37 (m, 2H);

4,7+4,9 (je d, 1H) 5,65+5,95 (je d, 2H); 7,2-7,7 (m, 8H).

d) lSR,3SR,5SR-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén~3- -karbonsav-tercier-butilészter

Az le) példa szerint előállított tercier butilészter 3 g-ját' 60 ml 2,5 n dietilamin dimetilformamidos oldatában keverjük szobahőmérsékleten 1 órán. át. A reakció befejeztével (DC-ellenórzés) az elegyet nagyvákuumban bepároljuk, majd diizopropiléterrel eldörzsöljük. A maradókot kovasavgélen etilacetát/ /ciklohexán 1:1 arányú keverékében kromatograf áljuk.

Hozam: 0,7 g tercier-butilészter (m/e: 209)

iH-NMR (270 MHz, CDCb; ppm): 1,4-1,6 (m, UH);

2,25-2,9 (m, 3H); 3,6 (dd, 1H); 4,25-4,35 (m,

1H);

5,6-5,75 (m, 2H).

e) 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenil~propiI]-L-alanil }-(l SR-3SR,5SR)-azabiciklo[ 3.3.0]- 7-oktén-3-karbonsav-tercier-butilészter

0,28 g N-(l-S-karbetoxi~3-fenil-propil)-S-alanint 4 ml dimetilformamidban oldunk. Szobahőmérsékleten 0,15 g hidroxi-benzotriazolt és 0,22 g diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az ld) példa szerint előállított tercier-butilészter 0,24 g-ját adjuk a reakcióelegyhez és 20 órán ót szobahőmérsékleten tovább keverjük. A reakció befejeztével a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, a karbamidot kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, az etilacetátos oldatot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, megszáritjuk, majd bepároljuk.

Hozam: 0,4 g olaj (ra/e: 470)

f) 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil}-(lS,3S,3S)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-okt n-3-kar bonsav- tercier- butilészter

Az le) példában kapott 0,4 g olajos maradékot kovasavgélen etil-acetét/ciklohexán 2:1, illetve petroléter/aceton 2:1 arányú keverékében kromatografálva diasztereomerekké választjuk szét.

0,15 g 3-S-endo-konfigurációjú tercier-butilésztert nyerünk.

Rf érték: 0,43; m/e 470; [oC]d20: +23,4° (c=3,

CHCb)

^-NMR-értékek (270 MHz, CDCb; ppm):

1,4 (s, 9H)

0,8-3,8 (m, 18H)

4.0- 4,6 (m, 2H)

4,9-5,2 (m, 1H)

5,4-6,0 (m, 2H)

7.1- 7,3 (m, 5H).

A megfelelő R,R,R,S,S-izomer optikai forgatóképessége: [cC]d20: -51,4° (c=5, CHCb).

g) 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenil-propil]~ -L-alanil}-(1SR, 3SR, 5SR) -2-aza biciklof 3.3.0 ]- 7- -oktén-3-karbonsav

Az le) példa szerint nyert tercier-butilészter 0,15 g-ját 0 °C hőmérsékleten 1 ml trifluorecetsavban oldjuk és ezen a hőmérsékleten keverjük 3 órán át. A trifluorecetsavat vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot diizopropiléterból átkristályositjuk.

Hozam: trifluoracetátra nézve: 0,08 g.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6