200784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos aminosav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 200784 B 4 2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, aril-, aril-oxi-, az oldalláncban 1-4 szénatomot tartalmazó aralkil- vagy az oldalláncban 1-4 szénatomot tartalmazó arilalkoxicsoportot jelent. Ezek a vegyületek savas vagy lúgos hidrolízissel olyan (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületekké alakíthatók, amelyekben W hidrogénatomot jelent. Fentiek szerint állithatók elő például a (Via) és (Vila) általános képletű vegyületek butoxikarbonil-származékai [R3 jelentése -0- —C(CHa)3 csoport], amelyek savanyú közegben (például tömény hidrogénbromiddal) olyan (Illa) és (Illb) vegyületté szappanositható el, amelyekben W hidrogénatomot jelent. Az endo-cisz konfigurációjú (Illb) és az exo-cisz konfigurációjú (Illa) általános képletű vegyületek racemátok. Az aminosavakat adott esetben észteresíthetjük. A (III) általános képletű aminosavak előnyösen alkalmazható tercier butilészterei (W jelentése tercier butilcsoport) a peptidkémiéban szokásos módszerekkel állíthatók elő, így például a savakat izobutilénnel közömbös szerves oldószerben (például dioxánban) savak (például kénsav) jelenlétében reagáltatva. Különösen előnyösnek bizonyult az alábbi eljárás: A megfelelő aminosavat a nitrogénatomon acilezzük egy bázissal lehasítható védócsoporttal, például metilszulfoniletoxikarbonilcsoporttal (MSC-csoport) [Tesser, Balvert-Geers, Int. J. Pept. Protein Rés. 7. 295 (1975)] vagy 9-fluorenilmetil-oxikarbonilcsoporttal (FMOC-csoport). A karbonsavat semleges vagy gyengén bázikus pH-tartományban szerves oldószerben, például piridinben, n-propilfoszfonsavanhidrid jelenlétében a megfelelő tercier-butilészterré alakítjuk. A tercier butilészter előállítható például FMOC-karbonsavszármazékból is tercier-butanollal foszforoxiklorid jelenlétében. Az MSC- vagy FMOC-védöcsoport erősen bázikus pH-tartományban vizes-oldószeres lúgoldattal vagy szerves bázissal szerves oldószerben eltávolítható és így előállíthatok a (III) általános képletű vegyületek tercier butilészterei (W jelentése tercier-butil). Az (I) általános képletű vegyületek előállításához használt (II) általános képletű vegyületek, ahol n jelentése 2, R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése metil- vagy etilcsoport és X jelentése fenilcsoport, ismertek (37 231 sz. európai szabadalmi bejelentés). Ugyancsak ismertek a (II) általános képletű vegyületek, ahol n jelentése 2, R1 és X jelentése metilcsoport és R2 jelentése etilcsoport [Tetrahedr. Lett. 23, 1677 (1982)]. A (II) általános képletű vegyületek előállítására különböző eljárások 'szolgálnak. Az egyik eljárásváltozat szerinti (VIII) általános képletű ketont ismert eljárással Mannich-reakcióval (IX) általános képletű vegyülettel és (X) általános képletű aminosavészterrel reagóltatunk, amely képletekben R1 jelentése a fentiekben megadott, W jelentése hidrogenolítikus úton vagy savas közegben eltávolítható csoport, előnyösen benzil- vagy tercier-butilcsoport. A keletkező (XI) általános képletű vegyületben Rl, R2, X és W jelentése a fentiekkel egyezik, azzal a megkötéssel, hogy ha W jelentése hidrogenolitikusan eltávolítható csoport, különösen benzilcsoport, akkor R2 jelentése W’-tól eltérő. A W’-csoport hidrogénezéssel például palládium alkalmazásával eltávolítható, és 3 molekvivalens hidrogén felvételével (II) általános képletű vegyületek keletkeznek. A (XI) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá (XII) általános képletű vegyületek és a fentebb említett (X) képletű vegyületek Michael-addiciójával az ismert eljárások szerint. Ez az eljárás különösen előnyös olyan (XI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 metilcsoportot, R2 etilcsoportot és X arilcsoportot jelent. A (XI) általános képletű vegyületek diasztereomer-keverékként keletkeznek. Különösen előnyösnek tartjuk azokat a (XI) általános képletű diasztereomereket, amelyekben a csillaggal jelölt királis szénatomok mindig S-konfigurációt mutatnak. Ezeket például kristályosítással vagy , kromatográfiásan, például kovasavgélen különíthetjük el. A W’csoport ezt követő lehasitása során a királis szénatomok konfigurációja nem változik. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására irányuló reakció, amely a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásából áll, a peptidkémiában ismert kondenzációs reakcióval valósítható meg. Kondenzálószerként például diciklohexilkarbodiimidet vagy metil-etilfoszfinsavanhidridet alkalmazhatunk. A W-csoportnak ezt követően történő savas közegben végzett eltávolításához előnyösen trifluorecetsavat vagy sósavat használunk. A fent leírt reakcióban, amely a (III), és (I) általános képletű vegyületek előállítására irányul, a köztitermékek konfigurációja a két gyűrű anellációjánál, azaz 1- és 5-ös helyzetben mindig állandó marad. A (III) általános képletű vegyületek racém keverékként keletkeznek és ilyen állapotban használhatók fel a további reakciókban. Szétválaszthatjuk azonban a racémkeveréket optikai antipódjaira is szokásos módszerek igénybevételével, például optikailag aktív bázisokkal való sóképzés révén, és az így nyert tiszta enantiomerekkel is végezhetjük a reagáltatást. A tiszta enantiomereket izolálhatjuk is. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek racemátjait kapjuk meg, ezeket a szokásos módszerekkel például optikailag aktív bázisokkal vagy savakkal történő sóképzés révén szintén enantiomerjeikre bonthatjuk szét, vagy kromatográfiával választhatjuk el. Az (I) általános képletű vegyületek abban az esetben, ha R jelentése hidrogénatom, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
