200783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimulens hatású peptid-szubsztituált heterociklusos vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 200783 B 14 szűrjük, a kiszűrt anyagot 400 ml friss etil-acetátban szuszpendáljuk ezt két óra hoszszat állni hagyjuk és vákuumban szárítjuk, így 49,1 g diciklohexilaminsót kapunk. Ebből a sóból 14,0 g-ot híg hidrogénklorid-oldattal együtt keverjük, az elegyet szűrjük és etil-acetáttal mossuk. A vizes szűrletet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves rétegeket egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A keletkező olajat hexánnal trituráljuk és így 7,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 86% (sóból). Op. 76-79 °C. IR (nujol) 3300, 2700-3100, 1730, 1700, 1645 cm-1. NMR (CDCb) delta 7,35 (s, 5H), 5,20 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 1,85-2,50 (m, 6H), 1,55-1,70 (m, 2H) 1,10-1,40 (m, 6H) [oC]d = +27,6 (C = 0,6, MeOH). 9. példa N-heptanoil-D-glutaminsav-alfa-benzil-gamma--[N-(hidroxi-szukcinimid)]-diészter 7,68 g (22 ramól) N-heptanoil-D-glutaminsav-alfa-benzil-észter és 6,1 g (51 mmól) N-hidroxi-szukcinimid 220 ml etil-acetáttal készített oldatát 22,9 g (51 mmól) 1-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-meto-p-toluol-szulfáttal kezeljük. Az oldatot két napig keverjük szobahőmérsékleten és utána 150 ml vízbe öntjük. A rétegeket szétválasztjuk és az etil-acetátos részt egyszer vízzel, egyszer pedig telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük, majd éterrel trituráljuk. Ily módon 8,0 g cím szerinti diésztert kapunk. Kitermelés 82%. Op. 85-89 °C. IR (nujol) 3350, 2800-3000, 1810, 1790, 1745 cm*1. NMR (CDCb) delta 7,30 (s, 5H), 5,20 (s, 2H), 2,8 (bs, 4H), 2,0-2,7 (m, 6H), 1,50-1,70 (m, 2H), 1,10-1,4 (m, 6H), 0,80 (t, 3H). 10. példa N-heptanoil-gamma-D-glutemil-(alfa-benzil--észter)-benzil-oxi-karbonil-(Dj-mezo-diami— no-pimelinsav-(D)-benzil-oxi-karbonil-karbazid 4,22 g (9 mmól) 6. példa szerint előállított cím szerinti vegyület és 0,9 g (9 mmól) N-metil-morfolin 200 ml 20%-os vizes tetrahidrofurénnal készített oldatát 4,0 g (9 mmól) N-heptanoil-D-glutaminsav-alfa-benzil-gamma(N-hidroxi-szukcinimid)-diészterrel, amelyet a 9. példa szerint állítottunk elő, kezeljük. A reakcióelegyet két napig keverjük szobahőmérsékleten, utána Detőményitjük, majd 60 ml 1 n hidrogén-klorid-oldattal és 200 ml etil-acetáttal kezeljük. A szerves rétegeket egyesitjük, egyszer 1 n hidrogénkloríd-oldattal, egyszer pedig telitett konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A maradékot etil-acetátból étkristályosítjuk és így 4,94 g cim szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 69%. Op. 139-140 °C. IR (nujol) 3300-2550, 1680, 1640 cm'1. NMR (De-DMSO) - delta 7,30 (bs, 15H), 5,12 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,25 (t, 2H), 2,10 (t, 2H), 1,20-2,00 (m, 16H), 0,80 (t, 3H). [cC]d = +22,4 (C = 0,3, MeOH). 11. példa N-heptanoil-gamma-D-glutamil-falfa-benzil-észter)-benzil-oxi-karbonil-(D)-mezo-diamino-pim elin sa v- (D)-benzil-oxi-karbonil-karbazid]-L-(N-hidroxi-szukcinimid )-észter i 3,70 g (4,6 mmól) 10. példa szerint előállitott vegyület és 0,64 g (5,52 mmól) N-hidroxi-szukcinimid 150 ml 50%-os vizes dioxánnal készített oldatát 10 °C-ra hűtjük és 1,35 g (5,06 mmól) N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel kezeljük. Az oldatot 2 óra hosszat keverjük 10 °C-on 18 óra hosszat szobahőmérsékleten, utána ismét lehűtjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban feloldjuk és betöményítjük. A szűrletből keletkező szilárd anyagot éterrel trituráljuk és így 3,50 g cím szerinti észtert kapunk. Kitermelés 85%. Op. 107-110 °C. IR (KBr) 3600, 3100, 3000, 2950, 1810, 1740, 1710, 1645 cm'1. NMR (De-DMSO) delta 7,35 (bs, 15H), 5,12 (s, 211), 5,10 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,30 (ra, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,40 (bs, 4H), 1,20-2,40 (m, 20H), 0,85 (t, 3H). 12. példa N~heptanoil-gamma-D-glutamil-(alfa-benzil--észter)-benzil-oxi-karbonil-(D)-mezo-diami-no-pimelinsav-(D)-(benzil~oxi-karbonil-karba-zid)-L-N-(4~aminobutil)-5-L-hidantoin 2,0 g (2,2 mmól) 10. példa szerint előállított vegyület és 0,35 g (2,2 mmól) 5-(4-amino-butil)-hidantoin 200 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 5 °C-ra hűtjük és ezután az oldatot 0,30 g (2,2 mmól) 1-hidroxi-benzotriazollal és 1,68 g (3,96 mmól) 1-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-meto-p-toluol-szulféttal kezeljük. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük 5 °C-on, utána 48 óra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
