200783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimulens hatású peptid-szubsztituált heterociklusos vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 200783 B 10 amelyet a beadós módjától és a szabványos gyógyszerészeti gyakorlattól függően választunk meg. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat beadhatjuk tabletták, pirulák, porok vagy granulátumok alakjában, amelyek töltőanyagokként keményítőt, tejcukrot, bizonyos fajta krétákat és hasonlókat tartalmaznak. A hatóanyagokat beadhatjuk kapszulákban is ugyanannyi vagy egyenértékű töltőanyagokkal keverve. Beadhatjuk a hatóanyagokat továbbá orális szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok és elixírek formájában is, amelyek illatositó és színező anyagokat tartalmazhatnak. Orális beadásra szánt tabletták vagy kapszulák körülbelül 50 mg-tól 500 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatják a hatóanyagokat, amelyek alkalmasak a legtöbb felhasználásra. A kezelőorvos határozza meg azt az adagot, amely a legjobban megfelel az egyes betegeknek és ez függ a kortól, a testsúlytól és a beteg reakciójától a gyógyszerre, valamint a beadás módjától. Általában azonban a kezdeti adag felnőttek esetében körülbelül 2-100 mg/kg mennyiségnél kezdődik naponta egyetlen vagy osztott dózisban. Az előnyös orális dózis körülbelül 10-300 mg/kg tartományban van naponta. Az előnyős parenterális adag körülbelül 1,0 mg-tól körülbelül 100 mg-ig terjed testsúlykilogrammonként naponta, a legkedvezőbb adag pedig körülbelül 0,1-20 mg/kg/nap. A találmány kiterjed gyógyszerkészítmények előállítására is, így egységadagok készítésére. Az adagolási forma egyetlen vagy több adagot foglalhat magában, amely olyan hatóanyagmennyiséget tartalmaz, amely megfelel a napi használatnak. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk. 1. példa N,N’-dibenzil-oxi~karbonil-mezo-diamino-pimelinsav 209,4 g (1,1 mól) mezo-diamino-pimelinsav 2200 ml vízzel készített oldatát 9,0 pH-ra lúgosltjuk 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és jeges fürdőben 10 °C-ra hűtjük, majd az oldathoz hozzáadunk 450,5 g (2,64 mól) klórhangyasav-benzilésztert 30 perc alatt. Az elegy pH-ját 9,0-es értéken tartjuk az egész hozzáadás alatt 2 n nátrium-hidroxid-oldat segítségével. Az oldatot 2,5 óra múlva háromszor extraháljuk 1 liter etil-acetáttal. A vizes oldatot 1,5 pH-ra savanyítjuk 10%-os hidrogénklorid-oldattal és kétszer extraháljuk 1-1 liter etil-acetáttal. A kivonatokat egyesítjük vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A keletkező olajat 920 ml kloroformból kikristályosítjuk szobahőmérsékleten és így 170 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 129-133 °C. IR (KBr) 2700, 1720, 1600 cm'1 NMR (Ds-DMSO) delta 7,1-7,4 (m, 10), 5,2 (s, 4H), 4,0-4,2 (m, 2H), 1,2-1,6 (m, 6H). [oC]d=0,0 (c=l,2, MeOH). 2. példa mezo-diamino-pimelinsav-di-N-karboxanhidrid 62,0 g (140 mmól) N,N-dibenzil-oxi-karbonil-mezo-diamino-pimelinsav 1240 ml száraz metilén-kloriddal készített szuszpenzióját 10 °C-ra hűtjük nitrogéngáz légkörben és egyetlen adagban 62,0 g (300 mmól) foszfor-pentakloriddal kezeljük. A keletkező sárga színű oldatot egy óra hosszat 10 °C-on tartjuk és szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni 20 óra alatt. A keletkező szuszpenziót szűrjük, a terméket száraz metilén-kloriddal egymás után mossuk és nagyvákuumban szárítjuk. Ily módon 29,9 g di-N-karboxanhidridet kapunk. Op. 280 °C. Kitermelés 91%. IR (KBr) 3250, 1840, 1760 cm"1 NMR (De-DMSO) delta 4,2-4,4 (m, 2H), 1,2-2,0 (m, 6H). 3. példa mezo-diamino-pimelinsav-dibenzil-oxi-karbonil-karbazid-diacetát 1,4 g (8,5 mmól) benzil-karbazát 4 ml jégecettel készített oldatát keverés közben 10 °C-ra hűtjük és a keletkező zavaros oldatot 1,0 g (4,1 mmól) mezo-diamino-pimelinsav-di-N-karboxanhidriddel kezeljük. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni 2 óra alatt és a keletkező olajat éterrel trituráljuk, így 2,37 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés 95%. Op. 158-161 °C. IR (nujol) 2850, 1700 cm'1 NMR (CD3OD) delta 7,30 (s, 10H), 5,10 (s, 4H), 3,30 (m, 2H), 1,5-1,8 (m, 6H) 4. példa mezo-diamino-pimelinsav-(D)-mono-benzil-oxi- kar bonil- kar bazid 26,2 g (43 mmól) mezo-diamino-pimelinsav-dibenzil-oxi-karbonil-karbazid-diacetát 325 ml metanollal és 750 ml vízzel készített oldatát 2 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és pH-ját 8,5-re állítjuk be. A keletkező oldatot 2200 egység leucin-aminopeptidázzal kezeljük (Sigma Hog Kidny, Typ III szuszpenzió) és az egészet szobahőmérsékleten keverjük öt napon keresztül, miközben a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
