200783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimulens hatású peptid-szubsztituált heterociklusos vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 HU 200783 B 24 ezután gázmentesitjük, szűrjük és betöményítjük. A maradékot 50 ml vízben oldjuk, kénsavval 1,5 pH-ra savanyítjuk, 10 °C-ra hűtjük és 0,51 g (2,4 mmól) nátrium-perjodóttal kezeljük. A keletkező elegyet 1 óra hosszat keverjük, vizes, telített nátrium-biszulfit-oldattal derítjük és 100 ml HP-21 gyanta-oszlopra visszük. Az oszlopot 200 ml vízzel mossuk és a terméket 500 ml 50%-os vizes metanollal eluáljuk. A metanolos-vizes frakciókat betöményitjük és a keletkező szilárd anyagot feloldjuk vízben, majd liofilizóljuk. Ily módon 0,29 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés 58%. Op. 185 °C (bomlik). IR (KBr) 3600-3000, 2940, 1640, 1540 cm*1. NMR (DzO) delta 8,60 (d, 1H), 8,35 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,25 (t, 4H), 2,10-1,10 (m, 16H), 0,85 (t, 3H). [cC]d = +26,0 (c = 0,5, H2O). 30. példa N-heptanoil-gamma-D-glutamil- (alfa-benzil-észter)-D-benzil-oxi-karbonil-D-benzil-oxi-karbonil-karbazid-L-mezo-diamino-pimelinsav-N-[4-3-(amino-propil)-morfolin] 2,00 g (2,49 mmól) 11. példa szerinti termék és 0,41 g (3,00 mmól) N-3-amino-propil-morfolin 75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-ra hűtjük és 1,27 g (3,00 mmól) l-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-meto-p-toluol-szulfáttal kezeljük. Az oldatot 30 órán át keverjük és szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml etil-acetátban oldjuk és egymás után mossuk 250 ml 2,5%-os vizes hidrogénklorid-oldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telített konyhasó-oldattal. A mosott oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, betöményitjük és a keletkező szilárd anyagot éterrel trituráljuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 1,33 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés 57X. Op. 165 °C (bomlik). IR (KBr) 3600-3000, 2950, 2850, 1720, 1680, 1640, 1540 cm-1. NMR (Ds-DMSO) delta 7,35 (m, 15H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,50 (t, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,30-1,10 (m, 26H), 0,85 (t, 3H). N-heptanoil-gamma-D-glutamil- L-mezo-diamino-pimelinsav-N-(4-gamma-amino-propil)-morfolin 1,20 g (1,30 mmól) 30. példa szerint előállított terméket katalitikusán hidrogénezünk 100 ml 20X-OS vizes ecetsavban 0,40 g lOX-os Pd/C felett 0,352 MPa nyomáson 24 órán át és a reakcióelegyet a 29. példában megadott módon dolgozzuk fel, amelynek során 0,60 g (2,84 mmól) nátrium-perjodátot és 60%-os vizes metanolt használunk eluálásra. 1 liter mennyiségben. Ily módon 0,27 g cim szerinti terméket kapunk. Kitermelés 37X. Op. 185 °C (bomlik). IR (KBr) 3600-3000, 2950, 1640, 1540 cm"1. NMR (DzO) delta 4,20-4,00 (m, 3H), 3,90-3,10 (m, 12H), 2,35 (t, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,20-1,10 (m, 18H), 0,90 (t, 3H). [cC]d = -16,6 (c = 0,5, HzO). 31. példa 32. példa N-heptanoil-gamma-D-glutamil-(alfa-benzil--észter)-D-benzil-oxi-karbonil-D-benzil-oxi--karbonil-karbazid-L-mezo-diamino-pimelinsav-N-morfolin 1,50 g (1,87 mmól) 10. példa szerinti eljárással előállított termék, 0,37 g (4,24 mmól) morfolin és 0,38 g (2,81 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-ra hűtjük és 1,60 g (3,74 mmól) l-cikiohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-meto-p-toluol-szulfonáttal kezeljük. A keletkező reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, utána betöményitjük és a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot egymást kővetően 100-100 ml 2,5%-os vizes hidrogénklorid-oldattal, vízzel, 5%-os vizes nétrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett száritjük, szűrjük és betöményitjük. A keletkező szilárd anyagot hexánnal trituráljuk, szűrjük és szárítjuk, ily módon 1,15 g cím szerinti terméket kapunk. IR (KBr) 3600-3000, 3050, 2950, 1740, 1640, 1540 cm-1. NMR (Ds-DMSO) delta 7,25 (m, 15H), 5,10 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,70-3,50 (m, 3H), 2,30-2,10 (m, 4H), 2,10-1,10 (m, 16H), 0,85 (t, 3H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 14
