200783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimulens hatású peptid-szubsztituált heterociklusos vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 200783 B 20 Kitermelés 86%. Op. 201-203 °C. IR (KBr) 3600-3200, 2950, 1740, 1680, 1640, 1540 cm-1. NMR (De-DMSO) delta 7,30 (bs, 15H), 5,15 (s, 5 2H), 5,10 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 2,30-2,00 (m, 6H), 2,05-1,10 (m, 20H), 0,85 (t, 3H). 21. példa N-heptanoil-gamma-D-glutamil-L-mezo-diamino-pimelinsav~L-N-[( 3-amino-propil)-2~pirro- 15 lidon] 2,25 g (2,43 mmól) 20. példa szerinti terméket 0,40 g 10X-os Pd/C felett hidrogénezünk 200 ml 20%-os vizes ecetsavban 20 0,352 MPa nyomáson 1 óra hosszat a 13. példában leirt módon. Az elegyet 1,5 pH-n feldolgozzuk, ' melynek során azt 1,14 g (5,35 mmól) nátrium-perjodáttal kezeljük a 13. példában megadott módon és így 0,81 g 25 cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 60%. Op. 190 °C (bomlik). IR (KBr) 3600-3100, 2950, 1640, 1540 cm"1. NMR (DzO) delta 4,30 (m, III), 4,20 (m, 1H), 30 4,00 (m, 1H), 3,45 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,40-2,20 (m, 6H), 2,30-1,10 (m, 20H), 0,85 (t, 3H). [oC]d = -19,0 (c = 0,5, H2O). 22. példa N-heptanoil-gamma-D-glutamil-(alfa-benzil-észter)-D-benzil-oxi-karbonil-D-(benzil~oxi- 40 -karbonil-karbazid)-L-mezo-diamino-pimelinsav-N-(2-(2~amino~etil)-piridin ] 3,0 g (3,73 mmól) 10. példa szerinti termék, 0,68 g (5,60 mmól) 2-(2 -amino-etil)-piri- 45 din, 0,76 g (5,60 mmól 1-hidroxi-benzotiazol 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát 5 °C-ra hűtjük és egy adagban 2,37 g (5,60 mmól) l-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodíimid-meto-p-toluol-szulfonsavval ke- 50 zeljük. Az oldatot 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána betöményítjük és a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk. A szerves oldatot egymás után mossuk 5% vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, viz- 55 zel és telített konyhasó-oldattal, utána vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, betöményítjük és éterrel trituráljuk. ily módon 3,14 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 94%. 60 65 N-heptanoil-gamma-D-glutamil-L-mezo-diamino-pimelinsav-tf-[2-(2-amino-etil)-piridin] 3,00 g (3,35 mmól) 22. példa szerint előállított terméket 200 ml 10%-os vizes ecetsavban hidrogénezünk 750 mg 10%-os Pd/C felett 7 óra hosszat 3,52 kg/cm2 nyomáson és az elegyet a 13. példában megadott módon dolgozzuk fel [pH = 1,5, 1,58 g (7,37 mmól) nátrium-metaperjodát] és így 0,76 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés 42%. Op. 180 °C (bomlik). IR (KBr) 3600-3100, 2950, 1640, 1545 cm'1. NMR (D2O) delta 8,70 (d, 1H), 8,50 (t, 1H), 7,90 (t, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 3,35 (t, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,20-1,20 lm, 16H), 0,90 (t, 3H). Md = -13,6 (c = 0,5, H2O). 23. példa 24. példa N-heptanoil-gamma-D~glu tamil-(alfa-be nzil-észter)-D-ben zil-oxi-karbonil-D-benzil-oxi-karbonil-karbazid-L-mezo-diamino-pimelinsav-N-(2-amino-tiazol) 2,00 g (2,22 mmól) 11. példa szerint előállított termék, 0,27 g (2,66 mmól) 2-amino-tiazol és 50 mg 1-hidroxi-benzotriazol 200 ml dioxánnal készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük 48 óra hosszat. A keletkező szuszpenziót szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk, így 1,23 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés 62%. NMR (De-DMSO) delta 7,50, (d, 1H), 7,30 (m, 15H), 7,25 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H),‘ 5,00 (s, 211), 4,50 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,10-1,10 (m, 16H), 0,90 (t, 3H). 25. példa N-heptanoil-gamma-D-glutamil-L-mezo-diamino-pimelinsav-N- (2-aminotiazol) 1,00 g (1,13 mmól) 24. példa szerinti termék, 25 ml 10%-os trifluor-inetánszulfonsav trifluor-ecetsavas oldata, 1,83 g (16,9 mmól) anizol és 6 ml dimetil-szulfid elegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet 250 ml vízzel hígítjuk, majd betöményítjük és a maradékot 50 ml vízben oldjuk. Az oldatot 1,5-ös pll-ra savanyítjuk kénsavval, 5 °C-ra hűtjük és 0,54 g (2,50 mmól) nátrium-metaperjodáttal kezeljük. A keletkező reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük 5 °C-on, utána telitett nátrium-biszulfit-oldattal tisztítjuk és 40 ml HP-21 gyanta-oszlopra visszük. Az oszlopot 1 12
