200782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új andrasztán-17 ß karbonsav és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200782 B 2 A találmány új gyulladásellenes és allergiaellenes hatású glükokortikosztereoidok előállítására vonatkozik. A találmány kiterjed a vegyúleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is, amelyek gyulladásos, allergiás, izomváz- vagy börmegbetegedések kezelésére használhatók. A találmány célja, hogy olyan gyulladásellenes és allergiaellenes androsztán-17béta-karbonsavésztereket szolgáltasson, amelyek a gyulladás helyén alkalmazhatók. A sztereoidészter gyorsan lebomlik, és ennek következtében a szisztémás hatások csökkenek. A glükokortikoszteroidok az ismert gyulladásellenes anyagok leghatásosabb és széleskörben használt csoportját alkotják. Különösen eredményesen használhatók a gyulladások, immun és allergiás megbetegedések megelőzésére vagy azok súlyosságának csökkentésére a légutakban (például asztma, szénanátha), bőrben (ekcéma, pezoriázis) és bélben (pl. vastagbélhurut, Morbus Crohn). Azonban az ilyen vegyületekkel szemben általános igény, hogy a szisztémás mellékhatásuk minimális legyen. A szisztémás mellékhatás csökkentésének egyik módja, hogy a szteroidot a kezelendő szerven helyileg alkalmazzuk, például a légútban, így a szteroid szisztémás koncentrációja kisebb lesz. Egy gyors inaktiválás, például a kezelt szervben vagy a keringési rendszerben végbemenő hidrolizis tovább csökkenti a szisztémás mellékhatásokat. A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általános képlettel szemléltethetők, a képletben Xi klór-, bróm- vagy fluoratom; Xz hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom; Rí béta-hidroxi-csoport; Rz alfa- vagy béta-metil-csoport; R3 1-6 szénatomos alkanoil-csoport, R4 hidrogénatom és Rs 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy Rs hidrogénatom és Rí 1-4 szénatomos alkilcsoport; Y oxigén- vagy kénatom, -CHz- csoport vagy -NR9 általános képletű csoport, ahol R9 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; Re hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, fenil- vagy nitro-benzilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, 1-3 halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, telitett karbociklusos gyűrű, amely a gyűrűben 3-10 atomot tartalmaz, egy vagyy két aliciklusos 3-, 4-, 5- vagy 6-tagú gyűrűvel helyettesített metilcsoport, és egyes vagy kettőskötés. A 3 828 080 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az (I) általános képletnek megfelelő szabad androsztán-17béta-karbonsavakat, valamint aciloxi-(2-4 szénatomos)alkilésztereikat is ismerteti. A leírás 68. példájában egy béta-aciloxi-etilésztert, nevezetesen a (2’-acetiloxi-etil)-9alfa-fluor-ll-béta-hidroxi-llbéta-metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17béta-karboxilátot emlitik. Megállapítottuk, hogy a csekély szerkezeti eltérés ellenére a találmányunk szerint előállított vegyületek hatása, így a 4. példa szerinti, szerkezetileg legközelebb álló l’-acetiloxi-etil-észter jelentősen felülmúlja az ismert vegyület hatását, amint azt a leírásunkban későbbiekben ismertetett összehasonlító hatástani adatok is bizonyítják. Az (I) általános képletben R6 általában előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoport, különösen metil-, etil-, propii-, allil-, izopropil-, metalil-, izobutil-, ciklopropil-metil-, ciklobutil- vagy ciklopentil-csoport. Xi és X2 halogénatom jelentése előnyösen fluor- vagy klóratom, R3 előnyösen acetil-, propionil-, butiril- vagy valeroilcsoport és a---------általában kettöskötés. A vegyületek ben az (a) általános képletű csoportok közül az R4 helyén hidrogénatomot és Rs helyén metilcsoportot vagy az R4 helyén metilcsoportot és Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó az előnyös. A különösen jó gyógyhatású előnyös (I) általános képletű vegyületek csoportját a 9alfa-fluor-llbéta-hidroxi-16béta-metiI-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17 béta-karbonsav és a 9a)fa-klór-llbéta-hidroxi- 16béta—metil-3-oxo-17alfa-propioniloxi-androszta-l,4-dién-17 béta-kar bonsav következő észterei képezik: l’-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, l’-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, l’-(propoxi-karboníl-oxi)-etil-, l’-(ciklopropil-metoxi-karbonil-oxi)-etil-, l’-(cik)obutoxi-karbonil-oxi)-etil-, l’-(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil-, l’-(ciklopentoxi-karbonil-oxi)-etil-, l’-[(2-klór-etoxi)-karbonil-oxi]-etil- és az l’-acetoxi-etil-észter. Az (I) általános képletű vegyületek észtercsoportjában levő aszimmetriacentrum miatt kialakult epimerek is a találmány körébe tartoznak, és a találmány kiterjed ezen epimerek, valamint elegyeik előállítására is. Az epimerek gyakorlatilag azonos oldhatósági jellemzőkkel rendelkeznek. Ennek megfelelően, a sztereoizomerek elválasztására általánosan alkalmazott módszerekkel, például frakcionált kristályosítással lehetetlen ezeket elválasztani. Azonban egy kromatográfiás rendszerben az álló fázison mutatott eltérő mozgékonyságuk felhasználásával elválaszthatók. Az elkülönítést kovasavgélen vagy különösen térhálósított Sephadex® LH típusú dextrán géleken, például Sephadej® LH-20-on végezhetjük, alkalmas szerves oldószert használva 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 GO 65 3
