200777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos cefalosporin-hidrát és ezt tartalmazó kapszulák előállítására
5 HU 200777 B 6 oldhatatlan bázis, pl. anion-cseréló gyanta is alkalmazható erre a célra. 7. Kristályosítás A kristályok elválasztására vagy érlelésére a kristályos szuszpenziót előnyösen keverjük, a keverés időtartama 10 perctől 50 óráig terjed, a hőmérséklet 0-70 °C (főleg 5- -35 °C). 8. Szárítás A szárítást előnyösen enyhe körülmények között végezzük (pl. végezhetjük stacionáriusán, átfuvatással, cirkuláltatással vagy fluidizált ágyas szárítással) inert gázban (pl. levegőn, nitrogén vagy szén-dioxid atmoszférában), 15%-nál nem alacsonyabb relatív nedvesség mellett, körülbelül szobahőmérsékleten (a hőmérséklet 0 °C-tól 60 °C-ig terjed), a keverés és poráramlás körülményeitől függő nyomáson. Laboratóriumi méretben végezve a szárítást a következőket figyeltük meg: Abban az esetben, pl. ha a szárítást zárt tartályban, atmoszferikus nyomáson végeztük, a víztartalom a dihidrátnak megfelelő első platót 15-50% (főleg 20-30%) levegő relatív nedvességtartalom mellett, 25 DC-tól 60 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, 1- -8 órán át történő szárítással érte el, a trihidrátnak megfelelő, második platón 45% vagy ennél nagyobb, (főleg 50-80%) levegő relatív nedvességtartalom mellett, 25 °C-tól 60 °C-ig, főleg 10 °C-tól 25 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban 1-8 órán át történő szárítással. Abban az esetben, ha átfuvatásos vagy cirkulációs szárítást alkalmaztunk, a keveréstől vagy a por áramlási körülményeitől függően olyan terméket kaptunk, amely főleg dihidrátot tartalmazott. A szárítás körülményei pl. a kővetkezők voltak: levegő relatív nedvességtartalom: 30-60%, hőmérséklet: 25- -40 °C, szárítási időtartam: az idő-levegő hőmérséklet vagy az idő-kimenő levegő nedvességtartalom görbe inflexiós pontjáig eltelt idő (ez megfelel kb. 2-10 órának 30-60% víztartalmú kiindulási anyag esetén). Fluidizált ágyas szárítás esetén a levegő áramlási körülményeitől függő terméket kaptunk. A termék főleg trihidrátot tartalmazott a következő száritási körülények között: a levegő relatív nedvességtartalma: 50-60%, hőmérséklet: 10-35 °C (főleg 20-30 °C), szárítási időtartam: az idő-kimenő levegő hőmérséklet vagy az idő-kimenő levegő nedvességtartalom görbe első inflexiós pontjáig eltelt idő (ez megfelel körülbelül 1 órának 30-60% víztartalmú kiindulási anyag esetén). A termék főleg dihidrátot tartalmazott abban az esetben, ha a szárítást a második inflexiós pontig végeztük (ez megfelel kb. 1,5 órának 30- -60% víztartalmú kiindulási anyag esetén). Üzemi méretű gyártás esetén mind a cirkulációs szárítás, mind az átfuvatési szárítás, mind pedig a fluidizált ágyas szárítás alkalmazható. Például fluidizált ágyas szárítás esetén, a nedves kristályos anyag tömegére számított levegő áramlási sebességtől függően főleg kristályos dihidrátot kapunk a következő szárítási körülmények mellett: a szárító levegő relatív nedvességtartalma: 20-80% (főleg 50-60%), a hőmérséklet: 10-60 °C (főleg 20- -30 °C), a szárítás időtartama: az idő-kimenő levegő hőmérséklet vagy az idő-kimenő levegő nedvességtartalom görbe első inflexiós pontjáig terjedő idő (ez megfelel kb. 1-5 órának 30-60% víztartalmú kiindulási anyag esetén). A termék főleg dihidrátot tartalmazott abban az esetben, ha a szárítást a második inflexiós pontig végeztük (ez megfelel 3-6 órának 30-60% víztartalmú kiindulási anyag esetén). Ha a szárítást 60 °C hőmérséklet felett, száritó anyag jelenlétében, csökkentett nyomáson vagy hasonló szigorú körülmények között végezzük, a kristályvíz-tartalom két mólnál kevesebb lesz (pl. ha a szárítást 1,3 Pa nyomáson, kalcium-klorid felett, 25- 28 °C-on végezzük, a víztartalom 3 óra alatt I, 5-4,8%-ra csökken; ha a szárítást nitrogén cirkulálással végezzük 25 °C-on, a víztartalom 30 perc alatt 1,08%-ra csökken). A kristályos hidrát stabilitása A találmányunk szerint előállított, kristályos hidrát stabilitását gyorsított vizsgálattal mértük, a mérés azt mutatta, hogy 1 hónap múlva a vizsgált anyag stabilitása az eredeti érték 97,8%-át megtartotta, míg a vízmentes anyag stabilitása 73,6% értéket mutatott. A kristályos hidrát alkalmazása A találmányunk szerinti eljárással előállított, kristályos hidrát orális kompozíció formában alkalmazható (főleg kapszula, granulátum vagy tabletta formában) baktériumos betegségek megelőzésére és kezelésére. Emellett a kristályos hidrátot továbbfeldolgozás céljából bizonyos időn keresztül tárolhatjuk is. II. Szigetelt kapszula Munkánk során olyan kompozíciót kerestünk, amely lehetővé teszi a 7432-S hidrát stabil tárolását hosszú időn keresztül, többletköltség nélkül, és azt tapasztaltuk, hogy ha a hidrátot kemény zselatin kapszulába töltöttük, és zselatin szalaggal szigeteltük, a színváltozás és a hatáscsökkenés az előzőeknél sokkal kisebb volt. Eljárás a kapszulák készítésére A találmányunk szerinti kapszula készítményt úgy készítjük, hogy gyógy ás zatilag 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
