200776. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás pivaloiloxi-metil-6[(hexahidro-111-arepin-1-il)-metilén-amino] penicillonát (pivmecillinam) előállítására
1 HU 200776 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) képletű pivaloiloxi-metil-6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilén-amino]penicillanát (pivmecillinam) előállítására oly módon, hogy (II) képletű 6-amino-penicillánsav-pivaloiloxi-metil-észter p-toluol-szulfonsavas sóját reagáltatjuk (III) képletű N-formil-hexametilénimin-dimetil-szulfát komplex-szel dipoláris aprotikus oldószerben; előnyösen acetonitrilben, vagy dipoláris aprotikus oldószer és protikus vagy apoláris oldószer elegyében, célszerűen katalizátor jelenlétében. A pivmecillinamot a reakcióelegyból vizzel választjuk le. A találmány szerinti eljárás alkalmas pivmecillinam ipari méretekben megvalósítható egyszerű és gazdaságos előállítására. A pivmecillinam, mint a 6-amidino-penicillánsav származékai általában Gram-negativ baktériumokkal szemben hatásos és közülük rendkívül alacsony toxicitásával tűnik ki. További figyelemre méltó előnye, hogy orálisan adagolva is magas vérszintet biztosít. Előállítására az irodalomban ismertetett eljárások szerint kétféle reakcióút kínálkozik. Az egyik megoldás szerint reaktív 6- -amino-penicillánsav származékot reagáltatnak hexametiléniminnel. így például a 2.530.299 számú NSZK-beli szabadalmi leírás szerint 6-amino-penicillánsav-pivaloiloxi-metil-észterból kiindulva ortohangyasav észterrel, vagy 1,1-diklór-dimetil-éterrel először penicillin-imid-észtert képeznek, majd ezt a reaktív származékot kapcsolják hexametiléniminnel. A rendkívül hosszú, 20-70 órás reakcióidő, valamint az 1,1-diklór-dimetil-éter előállításából és alkalmazásából adódó problémák következtében a laboratóriuminál nagyobb léptékű gyártás nehézkes és nem elég gazdaságos. Nem igazán előnyös ipari gyártás céljára az 1.132.030 számú angol szabadalmi leírásban ismertetett eljárás sem, amely szerint 6-amino-penicillánsav észtert -20 - -40 °C-on foszgén jelenlétében reagáltatnak hexametiléniminnel. A másik lehetőség szerint reaktív hexametilénimin származékot reagáltatnak 6-amino-penicillánsav-pivaloiloxi-metil-észterrel. A reakciót N-klórformil-hexametilénimin-kloriddal valósítják meg a 2.055.531, 2.311.131, 2.716.172 és a 3.012.667 számú NSZK-beli, a 84.031 és 90.544 számú lengyel, a 4.089.963 számú USA-beli és az 1.312.030 számú angol szabadalmi leírások szerint. Ipari gyártás céljára az extrém reakciókörülmények (-30 °C) továbbá a reaktáns amid-klorid származék bomlékonysága miatt ez a módszer is nehezen adaptálható. A pivmecillinam előállításához reaktív hexametilénimin származékként iminium-éter származék is alkalmazható. A 2.055.531 számú NSZK-beli szabadalmi leírás szerint N-formil-hexametilénimin-dimetil-szulfát komplex-szel, a 3.012.667 számú NSZK-beli szabadalmi leírás szerint fluoro-szulfonát komplex-szel, a 2.530.299 számú NSZK-beli szabadalmi leirás szerint tetra-fluoro-borát komplex-szel reagáltatjók a 6-amino-penicillánsav-pivaloiloximetil észtert, alkoholt még nyomokban sem tartalmazó apoláris oldószerben. A módszer alapvető hátránya, hogy a végtermékhez meglehetősen bonyolult módon jutnak el. Először előállítják a 6-amino-penicillánsav-pivaloiloxi-metil észter p-toluol-szulfonsavas sóját, majd ebből felszabadítják a pivaloiloxi-metil észtert, ami a lényegi reakció kiindulási anyagát képezi. A végterméket az oldószer lededztillálása után kapott nyerstermékből aceton-viz elegyból történő kristályosítással nyerik. A találmány célja a pivmecillinam ipari méretekben megvalósítható előállítására alkalmas egyszerű és gazdaságos eljárás kidolgozása. A találmány lényegét egyrészt az a felismerés képezi, hogy a 6-amino-penicillánsav-pivaloiloxi-metil-észter-p-toluol-szulfonát közvetlenül reagáltatható az N-formil-hexametilénimin-dimetil-szulfát komplex-szel. Ezáltal elkerülhető a pivaloiloxi-metil-észtert felszabadító reakciólépés és az ezzel járó veszteség is kiküszöbölhető. A reakciópartnerként alkalmazott N-formil-hexametilénimin-dimetil-szulfát komplex egyszerűen előállítható és tisztítható, valamint több hónapig tárolható és felhasználható (Bér. 96 1350. 1962). A találmány további alapját az a felismerés képezi, hogy ha a reakciót dipoláris aprotikus oldószerben valósítjuk meg, több mint 90%-os kitermelést tudunk elérni. Meglepő az a felismerésünk is, hogy a 2.055.531 számú NSZK-beli szabadalmi leírással ellentétben (ahol is alkoholt még nyomokban sem tartalmazó apoláris oldószert javasolnak reakcióközegként), 2 tf% alkohol ill. víztartalom sem zavarja a reakciót és nem csökkenti a kitermelést. A találmány tárgyát képező eljárás szerint dipoláris aprotikus oldószerként előnyösen acetonitrilt alkalmazunk, de jó eredményeket értünk el acetonitril és apoláris (pl. kloroform, diklórmetán) vagy protikus (pl. metil-alkohol, etil-alkohol) oldószer elegyében is. Megfigyeléseink szerint a reakcióidő katalizátor alkalmazásával lényegesen lerövidíthető. Katalizátorként metil-jodid, kálium-jodid, vagy kálium-rodanid alkalmazható. A találmány szerinti eljárásnak megfelelően a 6-amino-penicillánsav-pivaloiloxi-metil-észter-p-toluol-szulfonátot 1,0-2,0, célszerűen 1,3-1,5 ekvivalens N-formil-hexametilénimin-dimetil-szulfát komplex-szel reagáltatjuk 2,0-3,0 ekvivalens trietil-amin jelenlétében dipoláris aprotikus oldószerben, célszerűen acetonitrilben, katalitikus mennyiségű metil-jodid, kálium-jodid, vagy kálium-rodanid alkalmazásával, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -10 - +30 °C-on, előnyösen 0-i5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
