200775. lajstromszámú szabadalom • Eljárás milbemicin-származékok előállítására
3 Hü 200775 B ‘1 If csoport: olyan (I) általános képle tű vegyületek, ahol Rl hidrogénatom, R2 metilcsoport, vagy főleg etilcsoport, és Ph szubsztituálatlan, vagy metilcsoporttal, metoxicsoporttal, fenilcsoporttal vagy fenoxicsoporttal monoszubsztituélt, vagy metoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport. Különösen előnyös vegyületek az olyanok, ahol Rí hidrogénatom, például a következők: 13beta-fenil-milbemicin A4, 13beta-(2-metoxi-fenil)-niilbemicin A4, 13beta-(3-metoxi-fenil)-milbemicin A4, 13beta-(4-raetoxi-fenil)rmilbemicin A4, 13beta-(2-metil-fenil)-milbemicin A4, 13beta-(4-bifenilil)-milbemicin A4, 13beta-(4-fenoxi-fenil)-milbemicin A4 és 13beta-(3,4-dimetoxi-fenil)-milbemicin A4. Kifejezetten jó hatással rendelkeznek a következő vegyületek is: 13beta-fenil-milbemicin A3, 13beta-(2-metil-fenil)~milbemicin A4 és 13beta-(4-metilfenil)-milbemicin A4. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására irányuló eljárás kidolgozása során úgy találtuk, hogy meglepő módon, a .Ph" szubsztituenst a makrolid molekula 13-szénatomjára irányítva, és sztereospecifikusan beta-helyzetben kapcsolhatjuk, oly módon, hogy a megfelelő 13beta-halogén-vegyületet, vagy a megfelelő 15-halogén-delta13’14-származékot olyan aril-fém-vegyülettel reagáltatjuk katalitikus mennyiségű átmenetifémsó jelenlétében, ahol az aril-fém-vegyületben az arilrész a .Ph" szubsztituensnek felel meg. A (c) képletnek megfelelő típusú vegyületek és aril-fém-vegyületek átmenetifém által katalizált reakcióját az irodalomban is ismerteti [Acc. Chem. Rés., 15, 340-348. (1982)], és ez a reakció általában inverzióval jár. Ez azt jelenti, hogy például a megfelelő 13beta-halogén-milbemicin-származék és aril-fém-vegyület átmenetifémsóval katalizált reakciója során a 13alfa-aril-milbemicin-származékok keletkezése várható. Meglepő módon azonban, a találmány szerint csak 13beta-aril-milbemicin-szárinazékok keletkeznek. A találmány tárgyát képezi tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállításéra, amelynek során valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol G jelentése (a) képletű 13beta-bróm-delta-14,15- vagy (b) képletű 15- -klór-delta-13,14-szerkezeti rész, és Rí és R2 az (I) általános képletnél megadott jelentésű, (III)' általános képletű diaril-cink-vegyülettel reagáltatunk, ahol Ph jelentése az (I) általános képletnél megadott, átmenetifémsó jelenlétében, és kívánt esetben, ha Rí terc-butil-dimetil-szilil-csoport, a védőcsoportot hidrolízissel lehasítjuk. A fentiek értelmében átmenetifémsóként olyan sókat kell érteni, melyek fémkomponensként a periódusos rendszer VIII csoportjába tartozó átmeneti fémet tartalmaznak. Ezen csoport 9 fémjéből (Fe, Ru, Os, Co, Rh, ír, Ni, Pd és Pt) fémkomponensként különösen előnyösek a kobalt, nikkel és palládium sói. Ilyen szempontból figyelembe jöhetnek a kizárólag szervetlen átmenetifémsók, valamint az olyanok is, melyek szerves ligandumokkal komplexeket képeznek. Jellemző szerves ligandumok a szerves szubsztituált foszfinok és aminok. Az átmeneti fém-sók jellemző képviselői például a következők: NiCh, C0CI2, [ (fenil )3P]2NiCl2, [1fenil)3P]2PdCl2, [ (f e— nil)2PCH2]NiCl2, [ (fenil)2PCH2]2CoBr2, [(fe— nil)2PCH2CH2CH2P(fenil)2]NiCl2, [(fenil)2PCH2CH2]2NiCl2 és [(ciklohexil)3P]zNiCl2. A (III) általános képletű diaril-cink-vegyületek vagy ismertek, vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, például N. I. Sheverdina és munkatársai módszerével: Doklady Akad. SSSR 155, 623 (1964). A továbbiakban az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol G jelentése (a) csoport, (Ila) vegyületeknek, míg a (b) csoportot tartalmazó vegyületeket (Ilb) vegyületeknek nevezzük. A (Ila) általános képletű vegyületek, ahol R2 metil- vagy etilcsoport, és Rl a (II) általános képletnél megadott, valamint ezek előállítására alkalmazott eljárások ismertek, például a 180 539 számú európai szabadalmi leírásból. Ezen eljárás szerint egy megfelelő 15-hidroxi-delta-13,14-vegyületet halogénezöszerrel a 3 3beta-halogén-vegyületté alakítunk. A (Ilb) általános képletű vegyületek, melyekben Rl hidrogénatom vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport, és R2 metil- vagy etilcsoport, új vegyületek. A (Ilb) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (M) általános képletű milbemicint a megfelelő 15-klór-delta-13,14-származék képződéséhez vezető klórozószerrel reagáltatunk. Ismert a 143 747 számú európai szabadalmi leírásból, hogy az (M) általános képletű milbemicinek és hipoklórossav (HOC1) vagy szulfuril-klorid (SO2CI2) reakciója során (M’) általános képletű vegyületek keletkeznek, ahol R2’ jelentése az (M) általános képletnél megadott. A reakció során a 15-helyzet klórozódik, és ezzel egyidőben a 29- és 14-helyzetek között egy exociklusos kettős kötés jön létre. Ismert továbbá, hogy az alkenil- és dialkenil-vegyületek, illetve a ciklohexilidek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
