200773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás LL-F 28249 jelű vegyületek mono- és diepoxidszármazékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

7

HU 200773 B

8

kukoricaliszt, citrusfélék lisztjei, fermentációs maradékok, örölt kagylóhéj, búzaderce, oldható melaszfélék, kukoricacsutka liszt, ehető bab-órlési-maradék, szójadara és őrölt mészkő. A hatóanyagokat ezekkel a hordozóanyagokkal bensőségesen diszpergáljuk, ehhez például őrlést, keverést, aprítást vagy koptatást alkalmazunk. Különösen alkalmasak takarmánypremixként való felhasználásra a 0,005-2,0 tömegX hatóanyagot tartalmazó készítmények.

Az állatoknak közvetlenül beadható takarmányadalékok mintegy 0,0002-0,3 tömegX hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen adalékokat olyan mennyiségben adjuk hozzá az állat takarmányához, hogy a végső állapotú takarmány a hatóanyagot a parazitás megbetegedés kezelésére, megelőzésére és/vagy ellenőrzésére szükséges koncentrációban tartalmazza. Bár a hatóanyag kivánt koncentrációja a korábban említett tényezőktől függően változó, valamint függ a konkrét esetben felhasznált hatóanyagtól, a találmány szerint előállított vegyületeket a tápba kevert 0,00001-0,02 tömegX mennyiségben etetve érjük el a kivánt parazita-ellenes hatást.

A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók oldat formájában az állatok bőrére öntve. Általában a hatóanyagot megfelelő közömbös oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, propilénglikolban vagy hasonló oldószerekben oldjuk fel, vagy más megoldás szerint oldószerek kombinációjában oldva használjuk a leöntéses kezeléshez.

A továbbiakban a találmányt példákkal világítjuk meg. A példák nem korlátozó jellegűek.

1. Példa

5,23-0,0-Bisz-(terc-butil-dimetil-szilil)-LL-F28249oC előállítása

20 ml dimetil-formamid, 2,0 g LLF28249cC, 3,72 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid és 2,38 g imidazol elegyét nitrogéngéz atmoszférában, olajfürdőben 60 °C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük, 5 ml vizet adunk hozzá és 100 ml vízzel és 50 ml sóoldattal meghigitjuk. A terméket a vizes elegyből 2x50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesitett dietil-éteres extraktumokat 2x25 ml vízzel, majd 10 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatból a dietil-étert eltávolltva a cim szerinti vegyületet nyerjük. A terméket tömegspektormetriás és magmágneses rezonancia spektrometriás (NMR) vizsgálatokkal azonosítjuk.

2. és 3. Példa

LL-F28249oC-C(26,27)-epoxid és

LL-F28249oC-C(14,15;26,27)-diepoxid előállítása

105,4 mg 5,23-0,0-bisz(terc-butil-dimetil-szilil)-LL-F28249oC-t 5 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot szárazjég-aceton fürdőbe hűtve 27,8 mg m-klór-peroxi-benzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában 1 órán át keverjük, hőmérsékletét -42 °C-ra emeljük, 2 órán át ezen a hőmérsékleten, majd 1 órán át -20 °C hőmérsékleten tartjuk az elegyet. Az oldatot 1 ml telitett nátriuin-szulfit-oldattal, 1 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd

1 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen flash-kromatografáljuk, eluensként 5X etil-acetát-tartalmú hexánt, majd 10% etil-acetát-tartalmú hexánt alkalmazunk. A 16-20. frakciókból 45 mg monoepoxidot, míg a 31-36. frakciókból 12,1 mg diepoxidot nyerünk.__

30,3 mg epoxidot 1 ml metanolban 10,2 mg p-toluol-szulfonsav-monohidráttal nitrogéngáz atmoszférában 7,5 órán át keverünk. Az elegyet 1 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 5 ml vízzel meghigitjuk, majd háromszor 2 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás berendezésen szilikagélen kromatografáljuk 2X izopropanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. így 9,4 mg LL-F28249oC-C(26, 27)-epoxidot nyerünk, amelyet tömegspektrometriás és NMR spektroszkópiás eljárásokkal azonosítunk.

13C~NMR:

5 173,1, 142,8, 139,4,

137,7,

137,2,

123,4

, 120

1,6, 120,3, 118,2,

99,4,

80,1,

79,3,

76,3,

69,3,

68,5, 68,4, 67,7,

67,7,

, 67,5,

61,3,

48,4,

45,7,

41,0, 40,8, 36,6,

36,0,

, 34,7,

27,7,

22,3,

20,3,

19,9, 18,7, 15,5, 13,8, 11,2

A diepoxidból hasonló módon, p-toluolszulfonsavas kezeléssel nyerjük a védócsoport nélküli LL-F28249oC-C(14, 15; 26, 27)—di— epoxidot.

13C-NMR:

6 172,4

, 141,

,7, 140,2,

137,8,

124,9,

120,2

, 118,

,3, 99,2,

80,3,

79,6,

76,4

, 69,2,

68,3,

67,7,

67,6,

, 67,3,

66,3,

62,2,

61,3,

61,2,

46,8,

45,8,

40,9,

40,6,

36,6,

36,5,

35,6,

35,3,

27,7,

23,5,

20,3,

19,9, 18,7, 16

1,1, 13

,7, 11

.,1

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6