200773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás LL-F 28249 jelű vegyületek mono- és diepoxidszármazékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 200773 B 4 Ü2 jelentése metilcsoport és a pontozott háromszög az oxigénatommal kettőskötést jelöl. A vegyület 23-helyzetében a hidroxilcsoporton kívül további helyettesitők, például 23-helyzetű éter és észtercsoportok is könnyen szintetizálhatok, ezt a találmány szerinti eljárásban kihasználjuk. A találmány szerint a megfelelően védett LL-F28249 jelölésű vegyületekból oxidálószerrel -15 °C hőmérséklet alatt végzett kezeléssel állítjuk elő a monoepoxi- és diepoxiszármazékokat. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható oxidálószerek a C(26,27)-helyzetü kettőskötés, valamint a C(14,15)-helyzetű kettóskőtés szelektív oxidálására képesek, de a molekulában lévő többi kettóskótést érintetlenül hagyják. A szelektivitást az oxidációnak közömbös oldószerben, például metilén-kloridban vagy kloroformban, a hőmérséklet szabályozása mellett való elvégzésével is elérhetjük. A monoepoxi- és diepoxiszármazékok találmány szerinti előállítása során előnyős oxidálószerek a persavak, például perecetsav, perftálsav, nitro-perbenzoesav és főleg a m-klór-peroxi-benzoesav. Használható hidrogén-peroxid is, de ennek alkalmazásakor az átalakulás kevéssé hatékony, melléktermékek képződnek és a regiospecificitás gyengébb. Ha a C(26,27)-epoxidot jó hozammal kívánjuk előállítani, az oxidálószert általában enyhe, például 5-20% feleslegben alkalmazzuk. Ha a C(14,15)-helyzetű kettóskótést is epoxidálni kívánjuk, ekvivalens és enyhe, 2 mól feleslegben lévő közötti mennyiségű oxidálószert alkalmazunk. A kapott epoxidok könnyen elválaszthatók szokásos kromatográfiás eljárásokkal, például oszlopkromatográfiás vagy preparativ vékonyréteg-kromatográfiás eljárással. Az epoxidálást általában -20 és -78 °C közöttinél alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakció 3-6 óra alatt lejátszódik. A monoepoxidnak a diepoxidtól való elválasztása szokásos kromatográfiás eljárással, például oszlopkromatográfiás vagy preparativ vékonyréteg-kromatográfiás eljárással könynyen megoldható. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szolgáló vegyületek az előzőekben említett LL-F28249 jelölésű fermentációs termékek. Ezekből a vegyületekból először az 5- és 23-hidroxilcsoportokon triszubsztituált alkil-szilil-csoporttal származékot képezünk. Előnyös védőcsoport a terc-butil-dimetil-szilil-csoport. A reagáltatást úgy végezzük, hogy az LL-F28249 jelölésű vegyületet 2 mólekvivalens helyettesített szilil-halogeniddel, előnyösen szilil-kloriddal aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban vagy etilén-dikloridban imidazol és/vagy 4-dimetil-amino-pirídin jelenlétében reagáltatjuk. A reakció 50-80 °C hőmérsékleten 2-8 óra alatt játszódik le. Az epoxidálást követően a szilil-szérmazékról a szililcsoportot savat, például p-toluolszulfonsav-monohidrátot tartalmazó metanolban vagy ecetsavval metanol nélkül keverés mellett távolítjuk el. A reakció 0-25 °C, előnyösen 10-25 °C hőmérsékleten 1-8 óra alatt játszódik le. Előnyös, ha a reakció sorén katalitikus mennyiségű FeCb-t alkalmazunk. A találmány szerint előállított vegyületek jelentős parazita-ellenes aktivitásúak, mint anthelmintikumok, ektoparaziticidek, inszekticidek, akaricidek és nematocidek alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban. Az általában helmintiézisként leirt betegség vagy betegségcsoport annak a következménye, hogy egy gazdaállat parazita férgekkel fertőzött. A helmintiázis elsődleges és súlyos gazdasági probléma háziállatoknál, így például sertésnél, juhnál, lónál, szarvasmarhánál, kecskénél, kutyánál, macskánál és baromfiféléknél. Az ilyen fertőzést okozó férgek közül a nematódák különféle állatfajokban széleskörűen elterjedt és gyakran súlyos fertőzéseket okoznak. A nematódák leggyakrabban előforduló, állati fertőzést okozó nemzetségei a következők: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichoneraa, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris és Parascaris. Ezek közül egyesek, így például a Nematodirus, a Cooperia és az Oesophagostomum elsősorban a béltraktust támadják meg, míg mások, így például a Haemochus és az Ostertagia leggyakrabban a gyomorban jelentkeznek. Megint mások, így például a Dictyocaulus a tüdőben találhatók meg. A szervezet más szöveteiben és szerveiben azonban más paraziták is előfordulhatnak, így például a szívben, a véredényekben, a bőr alatti és a nyirokszövetekben. A helmintiézisként ismeretes parazita fertőzés vérszegénységhez, alultápláltsághoz, gyengeséghez, tömegvesztéshez, a béltraktus falainak és más szöveteknek és szerveknek a súlyos károsodásához vezethet, és kezelés hiánya esetén a fertőzött gazdaállat pusztulását is okozhatja. Az LL-F28249-vegyületek találmány szerint előállított származékai nem várt módon nagy hatással bírnak ezekkel a parazitákkal szemben. Ezen kívül a találmány szerint előállított vegyületek hatásosak még kutyákban előforduló Dirofilariával, rágcsálókban előforduló Nematospiroides, Syphacia és Aspiculuris nemzetségekkel szemben, különféle állatoknál és madaraknál az ízeltlábú ektoparazitákkal, például kullancsokkal, atkákkal, tetvekkel, bolhákkal, valamint húslegyekkel szemben, juhnál a Lucilia sp. ektoparazitával szemben, szarvasmarhánál a csípő rovarokkal és a vándorló kétszárnyúak lárváival szemben, így a Hypoderma sp.-vel szemben, lovaknál a Gastrophilus és rágcsálóknál a Cuterebra sp.-vel szemben. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak ember parazita fertőzésének kezelésére, megelőzésére illetve pusztítására is. Az ember gyomor-bél-traktusát leggyakrabban károsító paraziták közé tartoznak a következők: Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris és az Enterobius. A gyomor-bél-traktuson kívül, a vérben vagy más szövetekben vagy szervekben található, orvosi szempontból fontos parazita nemzetségek közé tartoz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
