200771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 200771 B 12 tartalmazó (II) általános képletű vegyületet kapjunk. így az olyan (III) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben -OR4 jelentése szub8ztituált hidroxilcsoport és -OR5 jelentése hidroxilcsoport, egy olyan reagenssel reagáltathatunk, amely képes a hidroxilcsoportot kilépócsoporttal helyettesíteni és Így (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1 és -OR4 jelentése a fenti és L jelentése redukcióval eltávolítható atom vagy csoport, például homolitikus redukcióval eltávolítható csoport, például R6bOCSO-, ahol Rsb jelentése a fenti. Az L csoport bevezetésére alkalmas reagensek például a halogén-tiono-hangyasavészterek, például p-tolil-klór-tiono-formiát. A reakciót bázis, például amin, például piridin jelenlétében oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklórmetánban hajthatjuk végre. Kívánt esetben a (IV) általános képletű intermediert izolálhatjuk. A (IV) általános képletű intermediert ezután redukálva a kívánt (II) általános képletű vegyületet kapjuk, redukálószerként például alkil-ón-hidridet, például tri-n-butil-ón-hidridet használhatunk gyök-iniciátor, például peroxid azo-bisz-izo-butiro-nitril vagy fény jelenlétében. A reakciót megfelelő oldószerben is végrehajthatjuk, például ketonban, például acetonban; éterben, például dioxánban; szénhidrogénben, például hexánban vagy toluolban, halogénezett szénhidrogénben, például triklór-benzolban vagy észterben, például etil— -acetátban. Az oldószerek kombinációját is használhatjuk önmagukban, vagy pedig vízzel elegyítve. A reakciót 0-200, előnyösen 20- -130 °C-on végezzük. A találmány szerinti további eljárásban a (II) általános képletű vegyületeket, ahol R2 és R3 a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, >C=0 csoportot képez, előállíthatjuk egy olyan (III) általános képletű vegyület oxidálásával, ahol OR5 hidroxilcsoport és -OR4 a fentiek szerint szubsztituált hidroxilcsoport, majd az OR4 védőcsoportot eltávolítjuk, ha -OR4 jelentésében hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, és kívánt esetben ú jraszubsztituál juk, ha az -OR4 helyén szubsztituált hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület előállítása a cél. A reakciót oxidálószerrel végezzük, melynek segítségével egy szekunder hidroxilcsoportot oxocsoporttá alakítunk és így a megfelelő (II) általános képletű vegyületet kapjuk. Oxidálószerként alkalmasak a kinonok víz jelenlétében, például 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon vagy 2,3,5,6-tetraklór-1,4-benzokinon; króm (VI) oxidálószer, például piridinium-dikromát vagy króm-trioxid piridinben; mangán (IV) oxidálószer, például mangán-dioxid diklórmetánban; N-halogén-szukcinimid, például N-klór-szukcinimid, vagy N-bróm-szukcinimid; dialkil-szulfoxid, például dimetil-szulfoxid, aktiválószer, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid vagy acil-halogenid, például oxalil-klorid jelenlétében; vagy piridin-kén-trioxid-komplex. A reakciót megfelelő oldószerben hajthatjuk végre, oldószerként használhatunk ketont, például acetont, étert, például dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt; szénhidrogént, például hexánt; halogénezett szénhidrogént, például kloroformot vagy metilén-kloridot; vagy észtert, például etil-acetátot vagy szubsztituált amidot, például dimetil-formamidot. Az oldószerek kombinációját is használhatjuk önmagában vagy vízzel elegyítve. A reakciót -80 - +50 °C-ig terjedő hőmérsékleten végezhetjük. A találmány szerint a vegyületek tisztítását és/vagy elválasztását ismert technológiával, például kromatográfiásan, beleértve a nagynyomású folyadékkromatográfiát (hplc) végezhetjük megfelelő hordozón, például szilícium-dioxidon vagy nem funkciós makroretikuláris adszorpciós gyantán, például térhálós polisztirol-gyantán, például Amberlite XAD-2, XAD-4 vagy XAD-1180 gyantán (Rohm and Haas Ltd) vagy S112 gyantán (Kastell Ltd) vagy szerves oldószerrel kompatibilis térhálós dextránon, például Sephadex LH20 gyantán (Pharmacia UK Ltd) vagy a hplc esetén rivers fázisú hordozókat is használhatunk például szénhidrogénnel kapcsolt szilícium-dioxidot, például Cis-cal kapcsolt szilícium-dioxidot. A hordozó lehet ágy formájú, de előnyösen oszlopban töltött. Nem funkciós makro retikuláris gyanták például XAD-1180 vagy S112 esetén eluáláshoz szerves oldószerek elegyét, például acetonitril és víz elegyét használhatjuk. A vegyületek megfelelő oldószerrel képezett oldatát általában a szilícium-dioxid vagy Sephadex-oszlopokra visszük fel, kívánt esetben először az oldószer térfogatát csökkentjük. Az oszlopot adott esetben moshatjuk, majd eluálhatjuk megfelelő polaritású oldószerrel. A Sephadex és szilícium-dioxid esetében oldószerként alkoholt, például metanolt, szénhidrogéneket, például hexánt, acetonitrilt, halogénezett szénhidrogéneket, például kloroformot vagy metilénkloridot, vagy észtereket, például etil-acetátot használhatunk. Alkalmazhatjuk ezen oldószerek elegyét is, vagy vízzel képezett elegyét. A vegyületek eluálását és elválasztását vagy tisztítását ismert módon követhetjük nyomon, például vékonyréteg-kromatográfiásan vagy hplc-vel, vagy a vegyületek tulajdonságait használhatjuk ki. A vegyületeket először szilícium-dioxidon kromatográfiásan tisztíthatjuk, eluálószerként előnyösen kloroform és etil-acetát elegyét alkalmazzuk, majd adott esetben hplc kromatográfiásan folytatjuk. Az így kapott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
