200768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-szubsztituált naftiridin-származékok valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 200768 B

nJ-2-on (A vegyül* és (RS,RS)-l-(3-Klór-feml)-4- hidnm-l,3\4,4\5\6’-hexahidro-spiro[l,8-naftiridin -3(2H),2’[2H]-pirm]-2-on (B) vegyület)

Ifi g (2,92 mmól) l-(4-kl6r-fenü)-3,,4,4’,6,-tetrahidro-spiro{l,8-naftiridin-3,2’[2H]-piran]-2,4-di ont vízmentes tetrahidrofurán/etanol (1:1 keverékének 80 ml-ében feloldunk, és az oldathoz 0,734 g (11,66 mmól) NaBÜ3CN-ot és 0,6 ml ecetsavat adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 5 napig keverjük, majd a reakciót 5 ml víz hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet koncentráljuk és a maradékot oszlopkromatográfíával kovasavgélen tisztítjuk, az eluálást kloroform/metanol 95:5 arányú keverékével végezve. így 1,06 g (95%) terméket kapunk, amely az A. és B. diasztereomerek keveréke. Ezt a terméket preparatfv, fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiával szétválasztjuk, az eluálást acetonitrilMz/ecetsav30:70:1 arányú keverékével végezve. így 052 g (54%) A vegyületet kapunk, olvadáspontja 183-1845 °C és 0,12 g (12%) B vegyületet, olvadáspontja 186,5-1885 *C.

3. preparatfv példa

4-Hidmxi-l,3,,4,4,,S,,6,-hexahidro-l-fenil-spiro[ l,8-naftmdin-3(2H),2’[2H]-piran]-2-on (diasztereomerek keveréke)

Tetrahidrofurán (200 ml) és etanol (200 ml) elegyében 6(2 g l-fenil-3’,4’^’,6’-tetrahidro-spiro(l,8- naftiridin-3,2’[2H]-piran]-2,4-diont keverés közben, szobahőmérsékleten szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 2,6 ml ecetsavat és 3,24 g terc-butil-amin-boránt adunk.

A reakcióelegyet körülbelül 1 órán át keverjük, körülbelül 200 ml vizet adunk hozzá és vákuumban körülbelül 100 ml térfogatra koncentráljuk. A koncentrátumhoz még 400 ml vizet adunk, és a reakciókeveréket metilén-dikíoriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos extraktumot elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és koncentráljuk. A koncentrátumhoz étert adunk és a keveréket lehűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, friss éterrel mossuk és szárítjuk. Az előállítani kívánt tennék a diasztereomerek keveréke, olvadáspontja 211-213 °C.

Az 1-3. preparatfv példákban leírt eljárásokkal állíthatók elő a következő vegyületek is:

1.4- dihidro-4-hidro»-l-fenil-spiro{ciklopentán -l’,3-(2H)-[l,8]-naftiridin]-2-on, olvadáspontja 148-150 °C, és

1.4- dihidro-4-hidraxi-l-fenil-spiro{furán-2’,3-( 2H)-[l,8]-naftiridin]-2-on, diasztereomerek keveréke, olvadáspontja 220-222 °C.

1. példa

7,8,9,10-Tetrahidro-5~fenil-benzo[c][l,8]-naftiri din-6(5H)-on

1,2 g (4,07 mmól) l,4-dihidro-4-hidroxi-l-fenilspiro[dklopentán-l’3(2H)-[l,8]-naftiridin]-2’-ont

5,0 ml trifluor-metánszulfonsavban oldva szobahőmérsékleten 1,75 órán át keverünk.

A fenti oldathoz 100 ml vizet adunk, és az így kapott oldat pH-értékét 2 n nátrium-hidroxiddal 5,0-re beállítjuk. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és 200 ml metilén-dikloridban újra feloldjuk. A szerves oldatot 2x50 ml telített nátrium-hid11

rogén-karboöát-oldattal, 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. 0,62 g (55%) terméket kapunk, amit kloroform/dietil-éter keverékéből átkristályosítunk, így jutunk az előállítani kívánt termékhez, olvadáspontja 160-162 °C.

2. példa

2,3-Dihidro-ó-fenil-lH-pirano[2,3-cJ[l,8]-nafiir idin-5(6H)-on. H4 HiO

5.0 ml trifluor-metánszulfonsavhoz lassan, részletekben 1,0 l,4-dihidro-4-hidraxi-l-fenil-spiro[furán-2\3(2H)-[l,8]-nafiiridin]-2-ont adunk, poradagoló tölcsért használva, nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten. A reakció befejeződése után nagynyomású folyadék-kromatográfiát és vékonyréteg-kromatográfíát végzünk, arm azt mutatja, hogy az egyik diasztereomer gyorsabban rendeződött át mint a másik, de végül mindkettő eltűnt, összesen körülbelül 24 óra múlva.

Az így kapott oldatot 200 ml jeges vízbe öntjük, amely 2,26 g nátrium-hidroxidot tartalmaz, és a pH-értékét 1 n sósavval 4-re beállítjuk. Az állás közben képződött csapadékot kiszűijük, vízzel mossuk és 100 g kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, 23% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva, így kapjuk az előállítani kívánt terméket, amelynek olvadáspontja 250-252 °C. Kitermelés: 45%.

Hasonló módon — kivéve a reakcióidőt (vékonyréteg-kromatográfiával követve) — állíthatók elő a következő vegyületek is:

5-(3-klór-fenil)-7,8,9,10-tetrahidro-benzo[c][l, 8]-naftiridin-6(5H)-on, op.: 133-135 °C, kitermelés 35%;

7-fenil-l,23,4-tetrahidro-oxepino{23-c][l,8]-n aftiridin-6(7H)-on, op.: 191-193 #C, kitermelés 191-193%, és

7-(3-klór-fenil)-l,23,4-tetrahidro-oxepino[23-c]{l,8]-naftiridin-6(7H)-on, op.: 215-217 °C, kitermelés 30%.

3. példa

l,2-Dihidro-2-(hidnm-metil)-4-fenil<iklobuta( c)[ l,8]-nafüridin-3(4H)-on

1.0 g 4-(2-propenil-oa)-l-fenil-l,8-naftiridm- 2(lH)-ont 350 ml metanolban feloldunk, és az oldatot nitrogénatmoszférában 3 1/2 napig besugározzuk (3000 A). Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a reakcióterméket kovasavgélen, 10% etil-acetátot tartalmazó metilén-dikloridban kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így kapjuk a 3(SR), 9b(RS)-3,3a-dihidro-5-fenil-3,9b-metano- 2H-furo[3,2-c]{l,8]-naftiridin-4(5H)-ont, amit metilén-diklorid/dimetil-éter keverékéből átkristályosítunk, olvadáspontja 198-199,5 °C.

Ennek a vegyületnek 15 g mennyiségét 100 ml metanolban feloldjuk. Az oldathoz 320 mg nátríum-metoxidot adunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában 90 °C-on körülbelül 25 órán át melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk és a pH- értékét In sósavval 4-re beállítjuk. A terméket 3x100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egye12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7