200768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-szubsztituált naftiridin-származékok valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200768 B 7 II. táblázat A vizsgált vegyület a (XVIII) általános képletű Vegyület Y száma-B-W- Adag Százalékos gát(p.o.) lás vs. kontroll 2 óra 4 óra múlva múlva 1. m-Cl-(CH2)4- 25 mg/kg 64 30 2. (hemi- H hidrát)-(CH2)4- 25 mg/kg 75 29 4. H-(CH2)4-0-25 mg/kg 74 25 A kísérleti eredmények alapján ajánlatos a körülbelül 5-50 mg/kg testtömcg/nap orális dózistartomány, osztott dómokban, körülbelül 4 órás időközökben beadva. A beadandó dózis és a beadás módja függ az alkalmazott speciális vegyülettől, a beteg korától és általános egészségi állapotától és a gyulladásos állapot súlyosságától. így a dózis végső eldöntését a gyakorlott orvos ítéletére kell bízni. A találmány szerint előállított vegyületek gyomorfekélyek kezelésére is használhatók. A vegyületek kemoterápiás hatást mutatnak, ami lehetővé teszi, hogy a gyomorfekély-megjbetcgcdésck és a stressz által előidézett fekélyesedés szkipíómáit enyhítsék és a gyomor ésfagy nyombélfekélyek gyógyulását elősegítsék. A találmány szerinti vegyületek fekélyek elleni hatását standard eljárásokkal igazolhatjuk, amelyekkel mérjük a sejtvédő hatást patkányokban, egy találmány szerinti vegyület beadása előtt például etanoUal a gyomor-bél rendszerben károsodást előidézve. A vegyületek alkalmazhatók mint kombinált terápiás szerek, más gyulladásgátló vagy fájdalomcsillapító szerekkel együtt beadva. A találmány szerinti vegyületek kiküszöbölik azokat az izgató és károsító mellékhatásokat a gyomor-bél rendszerben, amit az ilyen szerek okoznak. A gyomorfekélyes megbetegedések kezelésére és valamely gyógyszerrel előidézett gyomor-fekélyesedés megelőzésére és kezelésére a találmány szerint előállított vegyületek beadhatók egységdózis formákban, ezek lehetnek tabletták, kapszulák, pirulák, porok, granulátumok, steril parenterális oldatok vagy szusz penziók, kúpok, mechanikus úton, például bőrön át ható eszközök és hasonlók. A találmány szerint előállított vegyületeket beadhatjuk körülbelül 0,05-50 mg/kg testtömeg napi dózisokban. A teljes dózist előnyösen napi 2-4 részre elosztva adjuk be. Az (I) általános képletű vegyületek használhatók túlburjánzással járó bőrbetegségek, például pikkelysömör kezelésére, ami az alábbiakban ismertetett, arachidonsawal végzett egérfül-teszttel igazolható. Arachidonsawal végzett egérfül-teszt Anyagok és eljárások Hat hetestnőstény Charles River CD, (SD) BR egereket nyolcasával ketrecekbe helyezünk, és az állatokat 1-3 hétig a felhasználás előtt hagyjuk akklimatizálódnL Az arachidonsavat reagens tisztaságú acetonban feloldjuk (2 mg/0,01 ml) és a felhasználás előtt legfeljebb 1 hétig -20 °C-on tároljuk. Gyulladásos reakciókat idézünk elő úgy, hogy az állatok egyik fülének mindkét oldalán 10 gj arachidonsav-oldatot beadunk (összesen 4 mg-ot). A kísérleti gyógyszereket feloldjuk reagens minőségű acetonban vagy vizes etanolban (csak akkor, ha a vegyület acetonban oldhatatlan) olyan dózisokban, amelyeket az irodalom ismertetett {Opas és munkatársai: Fed. Proc. 43, Abstract 2983, 1927. old. (1964), és Young és munkatársai: J. Invest. Dermatol. 82,367-371 (1964)]. Ezeket a dózisokat alkalmazzuk, hogy a maximális reakciókat biztosítsuk és, hogy leküzdjük a helyi abszorpcióban mutatkozó különbségeket, amelyek felléphetnek, ha egy gyógyszert vizes etanol oldószerben használunk. A kísérleti gyógyszert 30 perccel az arachidonsavas kiváltó dózis előtt alkalmazzuk. A gyulladás súlyosságát a fül tömegének növekedése függvényében mérjük. Egy órával az arachidonsavas kiváltó dózis után egy 6 mm-es kiszúrt próbametszetet távolítunk el és legalább 0,1 mg pontossággal megmérjük. A középértéket ± standard hibát és valamennyi lehetséges összehasonlítást a „Duncan’s Multiple Range Statistic szerint számítjuk ki. Az (I) általános képletű vegyületek helyi alkalmazásának eredményeképpen a legtöbb esetben várható a pikkelysömörös beteg számptómáinak javulása. így egy pikkelysömörös beteg várhatja a pikkelyesedésnek, a bőrpírnak, a foltok méretének, a viszketésnek és a pikkelysömörrel kapcsolatos más szimptómáknak az enyhülését. A gyógyszer dózisa és az az idő, amely a sikeres kezeléshez szükséges, minden egyes pikkelysömörös betegnél változhat, de az orvosi területen jártas szakember fel tudja ismerni ezeket a különbségeket és ennek megfelelően állítja be a kezelés menetét. A találmány tárgyát képezi a bőr helyi kezelésére alkalmas, az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása, amelyekben a fenti vegyületek hatásosak olyan bőrbetegségek kezelésére és legyőzésére, amelyeket mint például a pikkelysömört, a gyors sejtburjánzás ésfagy abnormális sejtburjánzás jellemez. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módjánál olyan gyógyszerkészítményt alkalmazunk, amely egy (I) általános képletű vegyületet rendszerint körülbelül 0,001-10%, előnyösen körülbelül 0,1-5% koncentrációban egy nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható, helyi alkalmazásra megfelelő hordozóval tartalmaz. A készítménnyel az érintett bőrt naponta többször kezeljük, amíg a beteg állapota megjavul. A helyi kezelést azután folytathatjuk még kevésbé gyakori időközökben (például naponta egyszer) a mitózis leküzdésére, hogy megakadályozzuk a súlyos kórkörülmények visszatérését. A találmány szerint előállított vegyületek használhatók továbbá autoimmun és más immunológiai 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
