200767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-karbolin-3-karbonsav-etilészter- származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 200767 B 4 A találmány szerinti vegyületekből gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő például orális és parenterálií adagolásra emlősöknek, (gy az embernek, a galenusi gyógyszerészet szokásos módszerei szerint. Szokásos kötőanyagok az olyan gyógyszerészetileg elfogadható szerves vagy szervetlen vivőanyagok, amelyek alkalmasak parenterális vagy enterális adagolásra, és nem hatnak egészségre ártalmasán a hatóanyaggal együtt. Az ilyen vivőanyagokra példa: víz, sóoldatok, alkoholok, polietilén-gükolok, polihidrcori-etoxilezett castorolaj, zselatin, laktóz, amilóz, magnéziumsztearát, talkiun, kovasav, zsírsav, monogliceridek és digliceridek, pentaeritril-zsírsavészterek, hidroxi-metil-cellulóz és polivinil-pirrolidon. A gyógyszerkészítményeket sterilezhctjük és kívánt esetben keverhetjük olyan segédanyagokkal, úgymint sflcosító anyagokkal (kenőanyagokkal), tartósítószerekkel, stabilizátorokkal, nedvesítő anyagokkal, emulgeátorokkal, sókkal az ozmózisnyomás befolyásolása érdekében, pufferekkel és/vagy színezőanyagokkal és hasonlókkal, amelyek nem hatnak egészségre ártalmasán a hatóanyaggal együtt. Injektálható oldatok vagy szuszpenziók, előnyösen olyan vizes oldatok, amelyeket polihjdroxi-etoxilezett castrorolajban oldott hatóanyaggal készítünk, különösen alkalmasak parenterális adagolásra. Az ampullák előnyösen egységnyi adagok. Az olyan tabletták, drazsék vagy kapszulák, amelyek talkumot és/vagy szénhidrát vivő- vagy kötőanyagokat vagy hasonlókat tartalmaznak és ez a vivőanyag előnyösen laktóz és/vagy kukoricakeményítő és/vagy burgonyakeményítőTkülönösen alkalmasak orális adagdásra. Szirupot, elixírt vagy hasonlót is készíthetünk, ha alkalmazhatunk édesített vehicuiumot. A találmány szerinti vegyüieteket általában egységnyi adag formában késijük d, amely 0/15-100 mg hatóanyagot tartalmaz egy gyógyszeré$zetileg elfogadható vivőanyagban egységnyi adagonként. A találmány szerinti vegyületek adagolása 0,1- 300 mg/nap, előnyösen 0,5-30 mu/nap, ha gvógyszerként adjuk be a betegeknek, &. emberm*. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (H) áUlános .képletű indolszánnazékot cädizdunk, és a fogott terméket megfelelően átalakítjuk. A (H) általános képletben R4 jelentése metilcsoport, etilcsoport és metoximetil-csoport, R5’ jelentése hidroxicsoport, hidrogénatom, - OR8 általános képletű csoport, amelyben R* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy (3-7 szénatomos)-eikloalkil(1-2 szénatomos)-alkil- vagy propinil- vagy ciklohexenilcsoport és-CH2OR7áKatános képletű csoport, amelyben R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R^‘ jelentése hidroxicsoport, hidrogénatom, - OR10 általános képletű csoport, amelyben R10 jelentése elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Az (I) általáöo* ktolptű vegyületek előállítására úgy járunk d, hop a (11) általános képletű vegyieteket glioxilsawd vagy formaldehiddel reagákatjuk, és így a megfelelő 1,23,4-tetrahidrokarbolin vegyületeket kapjuk, melyeket dehidrogénezünk, így a megfelelő ß-WMin-3-karbomav etilésatereket nyerjük. Ha R3’ vagy R61 jelentése hidroxicsoport, ezt a lúdroxicsopoitot éterezzük iff, hogy egy RX általános képletű verniet^} re||fcjuk. Az RX általános képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomo$)-cildoalkiI-(l-2 szénatomos alkií-csoport, propinil- vagy cüüohexeuücsoport, és X jelentése klór- vagy brématons. A találmányt részletesebben a következő példákon keresztül mutatjuk be. 1. példa 5-(Etoxi-metil)-4-(metoxi-metil)-p-karbolin-3-karbonsav-etilészter 6,8 g l^,4-tety»hidro-5-(etpxi-iaetil)-4-(metoxi-mdil)-p-kafbolm-3-karbpnsay-«tilésztert 1,1 1 »lóiban forrafoplf 1 órán keres#*} yászafolyptó hűtő alkalmazik mdfott- A mfok dpórolpgtatjuk, és a maradékot folddjiik 600 ml metiléu-kforidbai». 43 ß Í^dadór-53-idaop-p-ienzokinont adun): egy részletben a jéggpl hűtött Adathoz. 5 percnyi keverés után az (Sittet 1, 2 vizes ammóniával mossuk, és a metiléa-kloridot vákuum desztillicióvaí eltávolítjuk. A maradékot kétszer kromatografáljuk szilikagélen, előszó metilén-klorid és aceton 1:1 arányú clegyével, majd metiíénklorid és metanol 93:5 arányú elegyével, így 0,46 g tiszta 5-(etoxi-metü)-4-(metom-mPtü)-ß-kmbdin- 3-karbonsav-etilésztert nyerünk. Op.: 94-97 °C. Az l,23,4-tetrdúdro-5-(etoxi-m£til)-4-(metoximetil)-ß-karbdin-3-karbonsav-etifos^ter kiindulási anyagot a köyd|ce^dcéppen áűttjuk plő. A)4-(Ptoxiwm-incM 143 ß 4-(hidroa-meÍ)-,indd 3QQ ml metílénklQridddfcészített d^^^ijátéiíip^abepárpljyk vákuumban.^: dldaf.dmtrc^atmoszférábah -4°G-rah^ít. 14^2g °C-on tartjuk, ésegyMórin belül hozzáadjuk az előbbi oldathoz. 2$) g trietil-oxőnium-tetrafluoroborátot feloldunk IjQ ml metüéfi-kloridban, 10 °C- ra hűtjük, és egy órán beid hozzáadjuk a reakcióelegyhez. A hőmérsékletet -1 4C-ra emeljük. Az elegyet ezen a hőmérsékleten egy órán keresztül keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 18 órán keresztül keverjük. Ezután a reakrióelegyet háromszor kezeljük 300 ml nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, majd egyszer 200 ml 0,5n sósavval, végül 30Ó«1 vízzel. Az oldószer elpárolása után a nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen ciklohexán/etil-acctát 4:1 arányú elegyével. A hozam 14g4-(etoximetil)-i»dol, olvadáspontja: 50-52°C. 3
