200763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyetesített benzinidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200763 B A (III) általános képletű vegyületek, amelyekben L2 jelentése merkaptocsoport, olyan (III) általános képletű vegyületekből ahol L2 távozó csoportot, például halogénatomot jelent, például nátriumhidroszulfiddal való reagáltatással állíthatók elő. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sói a gyógyászatban alkalmazhatók. Gátolják az exogén és endogén stimulált gyomorsavkiválasztást; emlősöknél, különösen embernél gyomor-bélrendszeri betegségek kezelésére használhatók. Ilyen betegségek például a gyomor- és nyombélfekélyek, és a Zollinger-Ellison szindróma. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá más olyan betegségek kezelésére is alkalmasak, ahol sejtvédő és/vagy kiválasztáscsökkentő hatásra van szükség, például gyomorhurut, NSAID-indukált gyomorhurut, gyomorfekélyek, heveny felső bélszakasz-vérzés esetén és túlzott alkoholfogyasztó vagy idült alkoholista betegeknél. Úgy gondoljuk, hogy emlősöknek alkalmazva az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n = 0, gyomorszekréció-gátló és sejtvédő aktivitásukat azután fejtik ki, hogy olyan (I) általános képletű vegyületté alakultak át, amelyekben n= 1. Ezenfelül úgy gondoljuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n= 1, emlősöknek adva gyomorkiválasztást gátló hatásukat akkor fejtik ki, amikor savas körülmények között más, kémiailag reakcióképes származékokká alakultak át. A gyógyászatban a találmány szerinti vegyületek szokásos gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatók. Ezért a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel. Az orálisan aktív (I) általános képletű vegyületek és sóik folyadékokká, például szirupokká, szuszpenziókká vagy emulziókká, tablettákká és szögletes pasztillákká formulázhatók. A folyékony készítmények a hatóanyagot vagy annak sóját általában alkalmas folyékony hordozódban, például etanolban, glicerinben, nem-vizes oldószerben, például poU(etilén-glikol)-ban, olajokban vagy vízben szuszpendálva vagy oldva tartalmazzák; e készítmények szuszpendáló-, tartósító-, ízesítő- vagy színezőanyagot tartalmazhatnak. A tabletta formájú készítményeket az ilyen szilárd készítmények előállításához használatos alkalmas hordozóanyagokkal állítjuk elő. Ilyen hordozó például a magnézium-sztearát, keményítő, laktóz, szacharóz és cellulóz. Kapszula formájú készítményeket a szokásos kapszulázó módszerekkel állítunk elő. Például hatóanyagot tartalmazó pelleteket készítünk szokványos hordozóanyagokkal, majd kemény zselatinkapszulákba töltjük; vagy diszperziót vagy szuszpenziót állíthatunk elő alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagokat, például vizes mézgákat, cellulózokat, szilikátokat vagy olajokat használva, majd a diszerziót vagy szuszpenziót lágy zselatinkapszulába töltjük. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n = 1, hajlamosak savas közegben való bomlásra, és így az ilyen vegyületeket tartalmazó tablettákat vagy 7 kapszulákat énterális védőbevonattal látjuk el, hogy megvédjük a gyomorsav lebontó hatásától, vagy pedig savnak ellenálló kapszulákat használunk. A bevonatot úgy is előállíthatjuk, hogy a hatóanyagot tartalmazó pelleteket vonjuk be a kemény zselatinkapszulába való betöltés előtt. Alkalmas enterális bevonóanyagok jól ismertek a gyógyszerészeiben; közéjük tartozik például a sellak vagy anion-filmet képező polimerek, mint cellulóz-acetát-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát és hasonlók, adott esetben lágyítószer jelenlétében. A jellemző parenterális készítmények a hatóanyagot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját steril vizes hordozóban vagy parenterálisan elfogadható olajban, például poli(etilén-glikol)-ban, poli(vinil-pirrolidon)-ban, lecitinben, földimogyoróolajban vagy szezámolajban tartalmazzák. Az oldatot liofilizálhatjuk is, majd közvetlenül a felhasználás előtt alkalmas oldószerben feloldjuk. A jellemző végbélkúpok az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható aktív sóját kötő- és/vagy síkosítószerrel, mint polimer gli kólókkal, zselatinokkal vagy kakaóvajjal vagy más alacsony olvadáspontú növényi vagy szintetikus vi aszókkal vagy zsiradékokkal együtt tartalmazzák. A készítményt előnyösen egységdózis, mint tab letta vagy kapszula formájában állítjuk elő. Az orálisan alkalmazandó összes dózisegység előnyösen 1-250 mg (és parenterális alkalmazáshoz előnyösen 0,1-25 mg) (I) általános képletű vegyületet tartalmazza (a szabad savra számítva). A kezelendő emlősnek a gyomorsavelválasztá < gátlása céljából hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfő gadható sóját adjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászatilag elfogadható vegyületeket általában gyomor-bélrendszeri betegségek és a gyomor savassá gától származó vagy attól súlyosbított állapotok kezelésére használjuk. A napi adagolási rend felnőt* betegnél például 1-500 mg, előnyösen 1-250 mg orális dózis, vagy 0,1-100 mg, előnyösen 0,1-25 mg intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris dózis lehet (a szabad bázisra számítva), és a készítmény* napi 1-4 alkalommal adjuk be. A vegyületeket előnyösen folyamatos terápiában alkalmazzuk, például 1 hetes időtartamig vagy ennél.hosszabb ideig. Ezenfelül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek együtt alkalmazhatók további hatóanyagokkal, mint savmegkötő anyagokkal (magne zium-karbonát vagy -hidroxid és alumínium-hidro xid), nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekh • (például indometacin, aszpirin vagy naproxen), szteroidokkal, vagy nitrit-hatástalanítókkal (például aszkorbinsav vagy amino-szulfonsav), vagy gyomorfekély kezelésére használatos egyéb szerekkel (például pirenzipin), prosztaglandinokkal, példáu! 16,16-dimetil-PGE2-vel, vagy hisztamin H2-anM gonistákkal (például cimetidin). A következő példák bemutatják a találmányt. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. LA. példa 5-Bróm-2-metil-piridin-N-oxid előállítása 5-Bróm-2-metil-piridin (71,35 g, 0,41 mól) d’-k-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
