200762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridazin-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200762 B Schardinger Dextrins 189-260. oldal; „Cyclodextrins and their Inlcusions Complexes J. Szejtli, Akadémiai Kiadó, Budapest, Hungary (1982); I. Tabushi in Acc. Chem. Research, 1982,15, p. 66-72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92p, 343-361 (1981); A. P. Croft and R. A. Bartsch: Tetrahedron, 39, p 1417-1474 (1983); 3118218. és 3317064. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat; 149197. sz. európai közrebocsátási irat; 94157. sz. európai közrebocsátási irat; 4659696. és 5383992. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A találmányunk szerint különösen jól alkalmazhatók a ß-ciklodextrin-öterek, például a dimetil-ßdklodextrin, ezeket a Drugs of the Future, VoL 9. No. 8,p. 577-578 by M. Nógrádi (1984) irodalmi hely ismerteti, valamint a poliéterek, például a hidroxi-propil-ß-ciklodextrin és a hidroxi-etil-ß-ciklodextrin. Az alkil-éterek lehetnek metil-éterek, amelyek helyettesítési foka mintegy 0,125-3, például mintegy 0,3-2. A hidroxi-propil-ciklodextrin előállítható például ß-ciklodextrinböl és propilénoxidból, MS-értéke lehet mintegy 0,125-10, például 0,3-3. A találmányunk szerinti készítményekben az (I) általános képletű antivirális hatású vegyület — legalább részben—körül van véve a ciklodextrin által, azaz beleilleszkedik a ciklodextrin üregébe. A ciklodextrin alapú gyógyászati készítmények előállításához az (I) általános képletű antivirális vegyületet vagy vegyületeket, ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy sztereokémiái izomeijét bevisszük a ciklodextrin molekulába ismert módon. A végtermékben a ciklodextrin és az antivirális hatású vegyület mólaránya mintegy 1:1- 5:1, különösen mintegy 1:1—2:1. A készítményt általában úgy állítjuk elő, hogy a ciklodextrint vízben oldjuk, hozzáadjuk a kapott oldathoz az antivirális hatású vegyületet, előnyösen erélyes keverés közben és előnyösen 10-50 #C, különösen 15-30 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A kapott készítményben a ciklodextrin mennyisége mintegy 2,5-40 tömeg%, különösen mintegy 2,5-25 tömeg%, különösen előnyösen 5-25 tömeg% vagy 5-20 tömeg%, például mintegy 10 tömeg%, a fennmaradó mennyiség víz, konzerválóanyag, hatóanyag és egyéb segédanyag. A gyógyászati készítmények előnyösen vizet, ciklodextrint és antivirálkis hatású vegyületet tartalmaznak egyéb segédoldószer, így etanol vagy pedig felületaktív anyag nélkül. A ciklodextrin-tartalmú készítményeket alkalmazhatjuk aeroszolként, például hajtóanyaggal, így nitrogénnel, szén-dioxiddal, freonnal együtt vagy pedig hajtóanyag nélkül pumpával ellátott sprayként, cseppekként vagy félszilárd készítményekként, így sűrített készítményekként, amelyeket tamponon alkalmazhatunk. Különösen előnyösek a félszilárd készítmények, így a kenőcsök, krémek, zselék. Folyékony ciklodextrin-tartalmú készítményeknél a szokásos gyógyászati közeget, így például glikolokat, olajokat, alkoholokat alkalmazunk olyan mennyiségben, amelyek nem okoznak irritációt. A készítmények stabilizálásához a pH-értéket növelhetjük vagy csökkenthetjük vagy megfelelő savakat, 13 bázisokat vagy puffer-rendszereket, például dtrátvagy foszfátpuffereket alkalmazhatunk. További adalékanyagokat is alkalmazhatunk, például a készítmény izotóniássá való tételére, ilyenek a nátrium-klorid, a mannit, a glükóz. Adagolhatunk ezen kívül a készítményekhez konzerválóanyagokat, például higanysókat vagy komplexeket, például fenilmercuri-acetátot, -nitrátot, -kloridot vagy -borátot, fcnil-etil-alkoholt, etanolt, propilén-glikolt. A sűrített készítmények előállításához alkalmazható megfelelő sűrítőszerek a polivinil-alkoholok, a hidroxi-propil-metil-cveUulózok, a hidroxi-etil-cellulózok, az etil-cellulózok, a polivinil-pirrolidon, az akrilsav polimeijei. A leküzdeni kívánt vírustól függően a dklodextrin-készítményt alkalmazhatjuk a hüvelyben, az orrban, a szájban, a szemen, a tüdőn, illetve az arcon belül olyan vírusok leküzdésére, amelyek még nem léptek be a beteg véráramába, például olyan vírusok esetén, amelyek a test nyálkahártyáin helyezkednek el. A ciklodextrintartalmú készítmények különösen előnyösek az olyan esetekben, ahol az antivirális hatású készítmény mozgása a szabaddá válási periódus alatt a hatóanyagnak a fertőzés helyéről való eliminációja következtében gátolt. Ilyen eliminációt okozhat például a székletnek a csillék mozgása révén való tisztulása vagy az abszorpció. A különböző hatásprofil eléréséhez különböző antivirális hatású vegyületeket különböző hordozókészítmény hatásossága hosszú időn át fennálljon vagy elérhetjük, hogy a hatóanyag felszabadulása során egy bizonyos időpontban kis mennyiségű hatóanyag váljon csak szabaddá. A gyógyászati készítményeket különösen előnyösen adagolási egységekké formájuk. Az adagolási egység fizikailag elkülönített egység, ezek mindegyike előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely megfelel az elérni kívánt hatásnak. Az adagolási egység lehet például tabletta (magában foglalja az osztott vagy bevont tablettákat is) kapszula, pirula, porkészítmény, ostya, injektálható oldat vagy szuszpenzió, csepp, kávéskanálnyi mennyiség, evőkanálnyi mennyiség vagy ezek osztott mennyisége. A hatóanyag hatásos mennyisége a későbbiekben közölt vizsgálati eredményekben szakember által könnyen meghatározható. A hatásos mennyiség 0,001 mg/kg és 50 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,01 mg/kg és 10 mg/kg testtömeg közötti. A következő példák találmányunkat szemléltetik bárminemű korlátozás nélkül. Amennyiben másként nem adjuk meg, a részek tömegrészeket jelentenek. Kísérteti rész a) Az intermedierek előállítása 1. példa 4,5 rész 2-amino-2-metil-l-propanol és 130 rész diklór-metán elegyéhez keverés és hűtés (0 °C) közben hozzáadunk részletekben 4,93 rész4-(fcnilmetoxi)-benzoil-kloridot. Az adagolás befejezése után a keverést 48 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. A kiváló csapadékot szűrjük, és a szűrletet 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
