200756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aralkil-4H-1,2,4-triazol- származékok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU 200756 B ilag aktív szulfonsawal, mint pl. kámforszulfonsavval reagáltatunk és az ilyen módon kapott, diasztereomer sókból álló elegyet—például eltérő oldhatóságuk alapján — diasztereomer sókra választjuk szét, majd ezekből a kívánt enantiomert felszabadíthatjuk, valamilyen alkalmas reagens segítségével. Előnyösen mindig a hatásosabb izomert izoláljuk. A találmány az eljárás azon megvalósítási formáira is vonatkozik, amikor az eljárás bármelyik szakaszában egy köztitermékként kapott vegyűletből kiindulva elvégezzük a még hátralevő reakciólépéseket, vagy egy kiindulási anyagot valamilyen származéka vagy sója és/vagy racemátja, illetve enantiomeije alakjában alkalmazunk, vagy azt különösen a reakció körülményei között képezzük. Az új kiindulási vegyületeket speciálisan a találmány szerinti vegyületek előállítása céljából fejlesztettük ki. Ezek, pontosabban az előállításukra szolgáló eljárások, valamint köztitermékként való alkalmazásuk ugyancsak a jelen találmány tárgyához tartoznak. Mindez különösen azokra a kiindulási anyagokra vonatkozik, melyek alkalmazása a leírás elején előnyösnek mondott (I) általános képletű vegyületekhez vezet. Ugyancsak vonatkozik a találmány az (I) általános képlet vegyületek, valamint adott esetben tautomerjeik hasznosítására is, különösen ha ez farmakológiái, elsősorban antikonvulzív hatóanyagként történik. Emellett a szóban forgó vegyületeket előnyösen gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatjuk az állatok és az ember szervezetének megelőző és/vagy gyógyító kezelésénél, különösen antikonvulzív hatású gyógyszerként, így pl. a legkülönbözőbb eredetű konvulziós állapotok, példának okáért az epilepszia kezelésére. Ugyanúgy vonatkozik a találmány az olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, melyekben a hatóanyag valamilyen (I) általános képletű vegyület, vagy adott esetben ennek tautomerje. Ezek a gyógyszerkészítmények a hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét tatalmazzák, adott esetben valamilyen szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony és gyógyszerészeti szempontból alkalmas hordozóanyaggal együtt. Ezek lehetővé teszik a készítmény melegvérű élőlényeken történő enterális, mint pl. orális, valamint parenterális úton történő beadását. A gyógyszerkészítményeket előnyösen adagolási egységek formájában alkalmazzuk, ilyenek a drazsék, a tabletták, a kapszulák és a szuppozitóriumok, továbbá az ampullázott készítmények. Ezek a hatóanyagot a) valamilyen hígítószerrel, mint pl. laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel és/vagy b) csúsztatószerekkel, mint pl. kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy ennek valamilyen sójával, mint pl. magnézium-sztearáttal vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tablettázott készítmények tartalmazhatnak még c) kötőanyagokat is, így például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőféleségeket, mint pl. kukoricakeményítőt, búzakeményítőt, rizskeményítőt vagy nyílgyökér-keményítőt, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboximetil-ceÜulózt és/vagy poli(vinil-pirrolidon)-t, to9 vábbá d) kívánt esetben szétesést elősegítő szereket, mint pl. keményítőféleségeket, agart, alginsavat vagy ennek valamilyen sóját, így pl. nátrium-alginátot és/vagy e) efferveszcens anyagokat, adszorbenseket, színezékeket, ízanyagokat és/vagy édesítőszereket. Az (I) általános képletű vegyületeket a fentieken túlmenően még parenterális úton beadható készítmények vagy infúziós oldatok alakjában is feldolgozhatjuk. Ezek az oldatok előnyösen izotómás vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyek pl. liofilizált készítmények is lehetnek. Ez utóbbiak a hatóanyagot egymagában, vagy valamilyen hordozóanyaggal, mint pl. mannittal együtt tartalmazzák és magát az oldatot közvetlenül a felhasználás előtt készítjük el. A gyógyszerkészítmények sterilizálva is lehetnek és/vagy tartalmazhatnak még segédanyagokat, így például konzerválószerket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket és/vagy emulgeálószereket, továbbá oldásközvetítőket, az ozmótikus nyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy puffereket. A szóban forgó új gyógyszerkészítményeket önmagukban véve ismert módszerekkel, így például a szokásos keverési granulálási, drazsírozó, oldatkészítési vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő és azok kb. 0,1%-100%, különösen kb. 1-50% hatóanyagot tartalmaznak, ami liofilizált készítmény esetén a 100%-ot is elérheti. A gyógyszer adagolása többféle tényezőtől függ. Ilyen faktor például a beadás módja, a kezeim kívánt melegvérű élőlény fajtája, annak életkora és/vagy egyéni állapota. A napi dózis orális alkalmazás esetén kb. 5 mg/kg-kb. 50 mg/kg között van egy kb. 70 kg testsúlyú melegvérű kezelésénél, ami előnyösen kb. 0,5 g-kb. 5,0 g napi dózisnak felel meg, amit előnyösen több azonos részadagban adhatunk be. Az alábbi példák a találmány közelebbi bemutatására szolgálnak anélkül, hogy annak terjedelmét bármilyen módon korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa 5 ml N-metil-morfolinban nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 320 mg (1^5 mmól) l-etoxi-2-(2,6- diíluor-fenil)-l-(N-metil-imino)-etánt és 155 mg (1,5 mmól) oxálsav-monoamid-monohidrazidot, majd ezt az oldatot 41 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakdóelegyet 20 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd egymás után kétszer vízzel, ezután kétszer 2 n sósavval, végül ismét vízzel kirázzuk. Az utóbbi három savas-vizes fázist egyesítjük, tömény ammóniaoldattal meglúgosítjuk és három Ízben diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék etanolból történő átkristályosításával 102 mg 5-(2,6-difluor-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxamido t kapunk, ami az elméletire számítva 27%-os kitermelésnek felel meg. A vegyület olvadáspontja: 189- 190 °C. Az l-etoxi-l-(2,6-difiuor-fenil)-l-(N-metil-imino)-etánt például az alábbiak szerint lehet előállítani: 753 g (0,44 mól) 2,6-difluor-fenil-ecetsavat feloldunk 96 ml (156,5 g; 1,32 mól) kén-diklorid-oxid-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
