200751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metaxi-16-metil-prosztaglandin-E1- származékok előállítására
1 2 HU 20075 IB Háromkomponensu jndenzációs reakció IV. példa (8R,llR.12R.15R,16R)U,15-Dihidroxi-16-metil-16-metoxi-9-oxo-proszt-13-én-l-sav-metilészter (I) 5 A. lépés (8R,lJR,12R,15R,I6R)II,15-Di-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-7-hidroxi-16-metil-l6-metoxi-9-oxo-proszt-13-én-l-sav-metilészter (14) 0,50 g (0,87 mmól) t(3R, 4R)3-(terc-butil-dimetil- 10 -szililoxi)-4-metoxi-1 -tributil-sztannil-4-metil-1 -oktént 2 ml THF-ben oldunk és az oldathoz nitrogén atmoszférában (-78 “C)-on hozzáadunk 0,55 ml 1,6M hexános n-butil-lítium oldatot és a kevertetést 10 percen át folytatjuk. Ekkor hozzáadunk egy előrehűtött (-78 °C) 15 oldatot, amely 0,17 g Cul-t és 0,46 g n-tributil-foszfint (nBu3P) tartalmaz 2 ml THF-ben. Az elegyet hagyjuk (5 perc alatt) (-35 ’C)-ra melegedni, majd ismét lehűtjük (-78 ”C)-ra és 1 órán át kevertetjük. Hozzáadjuk 0,19 g (4R)4-terc-butil-dimetil-szililoxi-2-ciklo- 20 penten-l-on 1 ml THF-fel elkészített oldatát. 5 percen át (—40 °C)-on való kevertetés után a reakcióelegyet ismét lehűtjük (-78 °C)-ra és hozzáadunk 0,17 g, 0,5 ml THF-ben oldott 7-oxo-heptánsav-metilésztert. A kevertetést 10 percen át (-78 °C)-on folytatjuk, majd 25 hozzáadunk 0,08 g AcOH-t. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, ráöntjük 100 ml Et20-ra és hozzáadunk 100 ml vizet. A rétegeket szétválasztjuk, a vizes réteget ismét extraháljuk 100 ml Et20-val és az egyesített szerves rétegeket 2x100 ml vízzel, 30 majd 100 ml sóoldattal mossuk. A szerves réteget MgS04 fölött szárítjuk és 20 Torr (2,66 kPa) nyomáson pillanatszerűen bepároljuk. így egy nyers terméket kapunk. A szilíciumdioxid szűrőlapon való gyors szűrés megkönnyíti az apoláris szennyezések eltávolítását 35 (eluálószer: Ét20/hexán 1/5). így (8R, 1 IR, 12R, 15R, 16R) 11,15-di-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-7-hidroxi-16-metil-16-metoxi-9-oxo-proszt-13-én-l-sav-metil-észtert kapunk (14). Eluálószer: Et2Ű/hexán 2-1/1. A terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő lé- 40 pésben. 'H NMR 5 0,05 [s, 12H, 2xSi(CH3)2], 0,90 (br s, 21H, 20-H és 2xt.Bu), 1,02 (s, 3H, I6-CH3), 3,17 (s, 3H, OCH3), 3,65 (s, 3H, COOCH3), 3,76^1,22 (m, 3H, 7,11,15-H), 5,55 (m, 2H, 13,14-H), más 45 protonok: nem meghatározott m 1 és 3 ppm között. B. lépés (8R,11R,12R,15R,16R)11,15-Di-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-l6-metoxi-16-metil-9-oxo-proszt-7,13-dién- 50 -1-sav-metilészter (15) 0,21 g (0,32 mmól) (8R, HR, 12R, 15R, 16R)- 11,15-di-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-7-hidroxi-16-metil-16-metoxi-9-oxo-proszt-13-én-1 -sav-metilésztert 1,6 ml CH2G2-ben oldunk és az oldathoz hozzáadunk 55 0,1 g MsCl-t és 0,2 g 4-amino-dimetil-piridint. Az elegyet 40 percen át kevertetjük, beleöntjük 100 ml CH2CL2-be és hozzáadunk 100 ml vizet. A rétegeket szétválasztjuk, a vizes réteget újra extraháljuk 100 ml CH2Cl2-vel és az egyesített vizes rétegeket 2x100 60 ml vízzel, majd 50 ml sóoldattal mossuk. A szerves réteget MgSÜ4 fölött szárítjuk és pillanat-bepárlásnak vetjük alá. Nyers (8R, HR, 12R, 15R, 16R)11,15- -di-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-16-metil-16-metoxi-9- -oxo-proszt-7.13-dién-l-sav-metilésztert kapunk, ame- 65 lyet szilikagél kromatográfiával tisztítunk (30 g SÍO2, 0,068-0,047 mm szita lyukbőség; eluálószer: Et20/hexán 1/5). így tiszta (8R, 1 IR, 12R, 15R, 16R)11,15- -di-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-16-metil-16-metoxi-9-o-xo-proszt-7,13-dién-l-sav-metilésztert kapunk. 'H NMR 0,06 [s, 13H, 3xSi(CH3)2], 0,90 (br g 21H, 20-H és 2xt-Bu) 1,03 (s, 3H, I6-CH3), 3,19 (s, 3H, OCH3), 3,46 (m, 1H, 12-H), 3,64 (s, 3H, COOCH3), 3,98 (br d, 1H, J=6 Hz, 15-H), 4,19 (m, IH, 11-H), 5,5 (m, 2H, 13,14-H), 6,70 (br t, 1H, J=7 Hz, 7-H) (más protonok: nem meghatározott m 1,1 és 2,5 ppm között). C. lépés (8R,llR,12R,15R,16R)lI,15-Di-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-16-metil-16-metoxi-9-oxo-proszt-13-én-l-sav-metilészter (16) 0,09 g (0,14 mmól) (8R, 1 IR, 12R, 15R, 16R) 11,15-di-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-16-metil-16-metoxi-9-oxo-proszt-7,13-dién-1 -sav-metilészter, 0,205 g tri-(n-butil)-sztannilhidrid és 2 mg terc-butil-peroxid keverékét 15 percen át 110 “C-on tartjuk (az olajfürdő hőmérséklete). A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd szilikagélen kromatografáljuk (10 g, 0,068-0,047 mm szita lyukbőség; eluálószer: EtiO/hexán 1/5). A védett prosztaglandinszármazékot, a (8R, 1 IR, 12R, 15R, 16R) 11,15-di-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-16-metil-16-metoxi-9- -oxo-proszt-13-én-1-sav-metilésztert kapjuk. ‘H NMR (360 MHz) 6 0,03 (s, 3H, SÍCH3), 0,07 (s, 3H, SÍCH3), 0,08 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,90 (s, 9H, t-Bu), 0,92 (s, 9H, t-Bu) (a 2O-CH3 jelet a t-Bu jel elfedi), 1,07 (s, 3H, I6-CH3), 1,2-1,7 (m, 16H, CH2-lc), 1,96 (dt, 1H, Jh8,h12=10,1 Hz, Jhs.H7=5 Hz, 8-H), 2,18 (dd, 1H, JHl0a.Hi0b=18,2 Hz, JHi0a,Htt=7,5 Hz, lOa-H), 2,28 (t, 2H, J=7,4 Hz, 2-H), 2,52 (ddt, 1H, 12-H; egyszerűsítés dd-hez, besugárzás 5,63 ppm-nél (viniles protonok), Jh8H12=10,1 Hz, Jhhhi2=7,1 Hz; egyszerűsítés dthez, besugárzás 4,10 ppm-nél, (11-H), Jh9,H10=10,1 Hz, Jhio.hi3=3 Hz, Jhio,hh=3 Hz), 2,62 (ddd, 'H, JH10aH10b=18,2 Hz, JHIObHI 1=6,8 Hz, JH10bH8=l Hz, lOb-H), 3,24 (s, 3H, OCH3), 3,68 (s, 3H, COOCH3), 4,05 [dd, 1H, J=l,3 Hz, 3,5 Hz, 15-H; egyszerűsítés s-hez, besugárzás 5,63 ppm-nél (viniles protonok)], 4,10 (látható q, 1H, 1=1 Hz, lt-H), 5,63 (m, 2H, 13,14-H). D. lépés (8R,llR,t2R,15R,16R)ll ,15-Dihidroxi-16-metil-l6-metoxi-9-oxo-proszt-13-én-l -sav-metilészter (I) 0,045 g (0,07 mmól) (8R, lIR, 12R, 15R, 16R) II, 15-di-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-16-metil- 16-metoxi-9-oxo-proszt-l 3-én-1-sav-metilésztert 0,5 ml 3/1/1 HOAC/H2O/THF elegyben 48 órán át szobahőmérsékleten kevertetünk, 5 ml víz hozzáadása után a keveréket vizes Na2HPOa vizes oldatának hozzáadásával semlegesítjük és Et20-rel (2x10 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket vizes NaHC03 oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, MgSÜ4 fölött szárítjuk és pillanat- bepárlásnak vetjük alá. Nyers (8R, 1 IR, 12R, 15R, 16R)11,15-dihidroxi-16-metil-16-metoxi-9-oxo-proszt-13-én-1 -sav-metilésztert kapunk. A végső tisztítást 10 g szilikagélen való kromatografálással végezzük (eluálószer: EtOAc). 8
