200751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metaxi-16-metil-prosztaglandin-E1- származékok előállítására
1 HU 20075 IB 2 A találmány tárgya új, enantioszelektív eljárás (I) általános képletű (8R, HR, 12R, 15R, 16R) 11,15- -di-(OR)-16-metil-16-metoxi-9-oxo-proszt-13-én-1 - -sav-metilészter- ahol R jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport - előállítására. A találmány szerint az (I) általános képlett! vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy (3R, 4R)-3-OR’~4-metoxi-4-metil-l-oktén általános képletű vegyület 1-lítium-származékát ThCuCNLi-mal reagáltajuk, majd a kapott komplexet egy (R)4-OR’-2-(6-metoxikarbonil-hexil)-2-ciklopentanon általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a védőcsoportot lehasítjuk, vagy b) egy (3R, 4R)-3-OR’ -4-metoxi-4-metil-1 -oktén általános képletű vegyület 1-lítium-származékát Cul-dal és tri-n-butil-foszfinnal reagáltatjuk, a kapott rézkomplexet egy (4R)4-OR’-2-ciklopentén-l-on általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott enolát akiont 7-oxo-heptánsav metilészterrel reagáltatjuk, majd a kapott terméket metilkloriddal és 4-dimetil-amino-piridinnel dehidratáljuk, majd tri-n-butil-sztannil-hidriddel terc-butil-peroxid jelenlétében redukáljuk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk. A kiindulási vegyületekben R’ jelentése védőcsoport. A szóbanforgó prosztaglandin típusú vegyületek gyomorvédő tulajdonsággal rendelkeznek. A (8R, HR, 12R, 15R, 16R) 11,15-dihidroxi-16- -metil- 16-metoxi-9-oxo-proszt- 13-én- 1-sav-metilésztert, amely az (I) szerkezeti képlettel írható le, a 4,547,521 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették. Az (I) általános képletű vegyületek vázolt szerkezetének vizsgálata alapján nyilvánvaló, hogy a molekula 5 sztereogén centrummal rendelkezik. Ugyancsak ismert, hogy ennek a vegyületnek a biológiai profilja az ezen sztereogén centrumoknak megfelelő egyes csoportok pontos orientációjától függ. A bármelyik ilyen centrumon bekövetkező változás negatívan befolyásolja a kapott vegyület gyomor-védő tulajdonságait. A sztereogén centrumokon található csoportok orientációjának kritikus volta miatt rendkívül fontos, hogy olyan előállítási eljárással rendelkezzünk, amely nemcsak érzékeny és ezzel kielégíti ezt az enantioszelektivitás iránti igényt, de amely nagyüzemben is megvalósítható. Sajnálatos módon az eddig ismert eljárások figyelembe vették ugyan az enantiomer-fajlagosság követelményét, de nem segítették elő az (I) általános képletű vegyületek nagyüzemileg reális módon való előállítását. A fent említett 4,547,521 számú szabadalmi leírás szerint például a megfelelő ciklopentán-aldehid kiindulási vegyületet egy foszfonát-reagenssel kondenzálják, célszerűen inert szerves oldószer jelenlétében, 0-80 °C hőmérsékleten. A kapott 15-oxo vegyület ismert módon történő redukciójával állítják elő az említett (1) képletű, prosztaglandin típusú vegyületet. A foszfonát-vegyület, mely rendelkezik egy királis centrummal, felhasználható optikailag aktív formában vagy a két lehetséges izomer elegyeként. Ez esetben az aldehid és a két foszfonát izomer elegyének kondenzációjával az intermediert, a 15-keto vegyületet is a két lehetséges izomer elegyeként állítják elő. Ebből, nem szükséges de ajánlatos, a két izomert valamely ismert módon elkülöníteni a vegyület redukálása előtt. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása volt, melynél az alkalmazott köztitermékek és szintézis-módszerek biztosítják azt, hogy az (I) általános képletű vegyületeket a specifikus enantiomer konfigurációban állíthassuk elő és elősegítsük ennek nagyüzemi mennyiségben, ésszerű költségek mellett és ésszerű időn belül való termelését. A találmány tárgya tehát 1,4-Michael addíción alapuló eljárás, egy háromkomponensű vagy kétkomponensű Michael-reakció rendszer alkalmazásával; mindkettő enantiomer-szempontból tiszta (I) általános képletű vegyületekhez vezet. Ezeknek a Michael addíciós reakcióknak általános áttekintése az A. reakcióvázlat segítségével oldható meg. A képletekben M jelentése eredetileg Bu3Sn-csoport, ahol Bu jelentése -n-butil-csoport, de ez a csoport a reakciók különböző lépéseiben egy másik reakcióképes fémtartalmú csoporttá alakítható át; R’ jelentése hidroxi-védőcsoport és Me jelentése metilcsoport. A találmány szerinti eljárás kulcsfontosságú, enantiomerikusan tiszta köztitermékei a (4a), (4b) és a (4c) általános képlettel írhatók le; e képletekben M jelentése Bu3Sn; lítium; reaktív réz, alacsonyabb vagy magasabb vegyértékű alakban, vegyes szerves kuprát komplex alakjában (előnyösen a kétkomponensű reakció esetében) vagy egy reakcióképes réz(II)-csoport (előnyösen a háromkomponensű reakciókban való felhasználáshoz) és R’ jelentése hidroxi-védőcsoport, előnyösen THP-(tetrahidropiranil-) vagy TBS-(terc-butil-dimetiI-szilil-)-csoport. A találmány szerinti 1,4-addíciók esetében alkalmazható magasabb vagy alacsonyabb rendű kuprát komplex csoportokra vonatkozó hasznos hivatkozások találhatók az alábbi irodalmi helyeken: Tetrahedron Letters, Vol. 28, No. 9, p. 945-948 (1987) és B. H. Lipshutz összefoglaló cikke: Synthesis, 1987. április, p. 325-341. A (4) általános képletű oldalláncok keresett enantiomer alakjának előállítása során kiindulási anyagként egy ismert vegyületet, a (2R, 3S)-2,3-epoxi-3,7-dimetil-6-oktén-l-olt (JACS, 1980, 102, 5974) használhatjuk fel előnyösen. Ezt terc-kálium-butilát jelenlétében, alacsony hőmérsékleten (10 °C alatt) a szokásos éterezési eljárással benzilbromiddal benziléterré alakítjuk át. Az alkohol természetesen más éterekké is átalakítható, de ügyelni kell arra, hogy szelektív eltávolítása során biztosítsuk a funkcionális egyenértékűséget a terc-butil-dimetil-szilil-, tetrahidropiranil- és alkiléterek vonatkozásában. Az éterré alakítást követően az epoxidot felnyitjuk; ehhez savas alkoholízist alkalmazunk, amelynek során az epoxidot metanollal reagáltatjuk szobahőmérsékleten, savas közegben. A savas környezet fenntartásához előnyösen egy savas gyantát, Dowex 50-et alkalmazunk. Az epoxid felnyitása a 3. helyzetben inverzióval, a 2. helyzetben pedig változás nélkül megy végbe. A keresett enantiomerikusan tiszta (2R,3R) 1 -benziloxi-3-metoxi-3,7-dimetil-6-oktén-2- -olt kapjuk. Ezt a vegyületet ozonizációnak vetjük alá, ózonnal kb. (-50 °C) - (-80 °C) - előnyösen (-60 °C)-on - hőmérsékleten való kezeléssel. A terméket metil-trifenil-foszfónium-bromiddal Wittig-reakciónak vetjük alá kálium-terc-butilát jelenlétében, a szokásos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
