200740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkadién-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200740 B térfogatarányú forrásban lévő elegyében átkristályosítjuk, 1,5 g 2-hidroxi-4-(2-oxo-23-dihidro-l-indenilidén)-krotonsav-etilésztert kapunk, amely 137 °C-on olvad. A 2-dimetil-amino-4-(2-oxo-2,3-dihidro-l-indenilidén)-krotonsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A 3. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet a 2-dimetil-amino-4-(l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-2- naftilidén)-krotonsav-etilészter előállításakor ismertetünk, azonban 14,3 g N-(3-dimetil-amino-3- etoxi-karbonil-propeniüdén)-N-metil-metil-amm ónium-tetrafluoro-borátból, 31,2 ml hexános, 1,6 mólos bulil-lítium-oldatból és 6,6 g indán-2-on 100 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből indulunk ki, 0 °C körüli hőmérsékleten. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használva eluensként és ezt követően 70 ml forrásban lévő diizopropil-éterben átkristályosítjuk, így 4,9 g 2-dimetil-amino-4-(2-oxo-2,3-dihidro-l-indenilidén)-krotonsav-etilésztert kapunk, amely 93-95 °C-on olvad. 9. példa A3, példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 16,8 g 2-dimetil-amino-4-(l-oxo-3-tia-l,23,4-tetrahidro-2-nafülifén)-krotonsav-etilészterből, 120 ml vizes, In hidrogén-klorid-oldatból és 120 ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 15 órán keresztül 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagéloszlopon, eluensként diklór-metánt használunk, ezt követően 40 ml forrásban lévő izopropanolban átkristályosítjuk és így 1,5 g 2-hidroxi-4-(l-oxo-3-tia-lÄ3,4-tetrahidro-2- naftilidén)-krotonsav-etilésztert kapunk, amely 152 °C-on olvad. A 2-dimetil-amino-4-(l-oxo-3-tia-l,23,4-tetrahidro-2-naftilidén)-krotonsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A 3. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet a 2-dimetiI-amino-4-(l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2- naftilidén)-krotonsav-etilészter előállításakor ismertetünk, azonban 15,2 g N-(3-dimetil-amino-3- etaxi-karbonil-propenilidén)-N-metil-metil-amm ónium-tetrafluoro-borátból, 35 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát oldatból és 8,7 g l-oxo-3-tia- 1,2^,4-tetrahidronaftilid 160 ml etanollal készített oldatából indulunk ki. így 13 g 2-dimetil-amino-4- (l-oxo-3-tia-l,23,4-tetrahidro-2-naftilidén)-krot onsav-etilésztert kapunk, amelyet a további szintézisek során tisztítás nélkül használhatunk fel. Az l-oxo-3-tia-l,2,3,4-tetrahidronaftalint a következőképpen állíthatjuk elő: 975 ml nitrobenzolt és 290,5 g polifoszforsavat 70 °C körüli hőmérsékleten hevítünk. 97,5 gbenzil-tioecetsavat adunk a reakcióelegyhez. 26 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten keverjük, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 400 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldatot és 4000 ml diklór-metánt adunk az oldathoz. A szerves fázist leöntjük, a vizes fázist 23(200-200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A ma13 radékót 80 ml ciklohexán és etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyében oldjuk és az oldatot 2 kg szilikagélt tartalmazó 9 cm átmérőjű oszlopra öntjük. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk; a megfelelő eluátumot 40 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjük. így 10 g l-oxo-3-tia-1^3,4- tetrahidronaftalint kapunk, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a következő művelet során. A benzil-tio-ecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 500 ml vizes, ín nátrium-hidroxid-oldatot, amelyet 5 °C körüli hőmérsékletre lehűtünk, 1 óra alatt 70 g bróm-ecetsavhoz adunk. A kapott elegyet 50 g fenil-metántiol, 500 ml vizes, In nátríum-hidrondoldat és 500 ml tetrahidrofurán elegyéhez adjuk, és 90 percen át 100 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. Majd az elegyet 5 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük és 100 ml vizes, 12 n hidrogén-klroid-oldatot adunk hozzá, majd 3000 ml diklór-metánt adunk hozzá 30 perc alatt. A szeres fázist leöntjük, a vizes fázist 2x200-200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kpa) szárazra betöményítjük. A maradékot 50 ml forrásban lévő ciklohexánban átkristályosítjuk. így 40,5 g benzil-tio-ecetsavat kapunk, amely 58-60 °C-on olvad. 10. példa A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6 g 2-dimetil-amino-5-fenil-tio-mukonsav-l-etil-6- metil-észterből és 30 ml vizes, 12n hidrogén-kloridoldatból indulunk ki. Az elegyet 1 percig forraljuk, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 50 ml forrásban lévő ciklohexánban átkristályosítva tisztítjuk, így 4,3 g 2-hidroxi-5-fenil-tio-mukonsav-letU-6-metilésztert kapunk, amely 85 ®C-on olvad. A2-dimetil-amino-5-fenil-tio-mukonsv-l-etil-6- metilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A 2. példában a 2-dimetU-amino-5-fenil-tio-mukonsav-dietilészter előállításakor ismertetett eljárás szerint dolgeztunk, azonban 8,6 g N-(3-dimetilamino-3-eto»-karbonil-propenilifén)-N-metil-m etil-ammónium-tetrafluoro-borátból, 18,7 ml hexános, 1,6 mólos butil-lítium-oldatból, és 5,5 g metíüfenil-tio-acetát 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatából induluhk ki és a hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metánt alkalmazunk, ezt követően 90 ml forrásban lévő ciklohexánban átkristályosítjuk, így 6,8 g 2-dimetilamino-5-fenil-tio-mukonsav-l-etil-6-metilésztert kapunk, amely 75 #C-on olvad. A metil-fenil-tio-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: A 6 g fenil-tio-ecetsav, 0,26 ml vizes, 36n kénsavoldat és 80 ml metanol elegyét 24 órán keresztül forraljuk, 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, majd 1 g kálium-karbonátot adunk a reakcióclegyhez. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 50 °C-on, csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott olajat 20 ml ciklohexán és etil- i( cetát 50:50 térfogatarányú elegyében oldjuk, é\az 14 i 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
